Mecanismo
La biogénesis mitocondrial es el proceso por el que las células aumentan la masa y el número de mitocondrias, regulado principalmente mediante la activación de PGC-1alfa corriente abajo de AMPK y SIRT1. Los compuestos de investigación SS-31, MOTS-c y NAD+ interactúan con las vías mitocondriales en puntos distintos: desde la integridad de la cardiolipina en la membrana interna (SS-31) hasta la activación sistémica de AMPK (MOTS-c) y la biogénesis mediada por sirtuinas (NAD+).
Las mitocondrias son los principales sitios de síntesis de ATP en las células eucariotas, generando energía mediante la fosforilación oxidativa (OXPHOS). También regulan la homeostasis del calcio celular, la apoptosis mediante la liberación de citocromo c y la síntesis de hormonas esteroideas. A diferencia de la mayoría de los orgánulos, las mitocondrias tienen su propio genoma (ADNmt), que codifica 13 proteínas de la cadena de transporte de electrones, 22 ARNts y 2 ARNrs. Las aproximadamente 1500 proteínas mitocondriales restantes están codificadas por el ADN nuclear e importadas al orgánulo, creando una inusual dependencia de doble genoma. La función mitocondrial está estrechamente ligada al estado energético celular: cuando la demanda metabólica aumenta (ejercicio, exposición al frío, restricción calórica o déficit energético patológico), las células responden expandiendo la capacidad mitocondrial mediante la biogénesis mitocondrial.
La disfunción mitocondrial es un sello reconocido del envejecimiento biológico. A medida que las células envejecen, el ADNmt acumula mutaciones y deleciones (en parte por daño oxidativo impulsado por ROS), la actividad de los complejos de la CTE disminuye, el potencial de membrana cae, la producción de ROS aumenta en una retroalimentación positiva y la eficiencia de la síntesis de ATP se deteriora. Este declive bioenergético es especialmente grave en las células postmitóticas con alta demanda energética (neuronas, cardiomiocitos, fibras musculares esqueléticas) y se propone como uno de los principales impulsores del declive funcional en los tejidos envejecidos. Las intervenciones que mantienen o restauran la biogénesis mitocondrial y el control de calidad son, por tanto, un foco central de la investigación orientada a la longevidad.
Es importante distinguir entre dos aspectos relacionados pero distintos de la salud mitocondrial: la biogénesis mitocondrial (aumento del número y la masa total de mitocondrias) y la calidad mitocondrial (optimización de la función de las mitocondrias existentes mediante la eficiencia de la CTE, el mantenimiento de la cardiolipina y la eliminación de unidades dañadas mediada por la mitofagia). Los compuestos de investigación difieren en cuál de estos aspectos tienen como diana principal.
Los siguientes pasos trazan la vía regulatoria desde las señales energéticas iniciales hasta PGC-1alfa y la proliferación mitocondrial, y describen a continuación dónde SS-31 y MOTS-c intersectan esta vía en puntos distintos.
Activación de AMPK: el sensor del déficit energético
Cuando la demanda de energía celular supera la oferta, el ATP se hidroliza a ADP y el ADP se convierte parcialmente en AMP mediante la adenilato quinasa. Los niveles crecientes de AMP son detectados por la subunidad gamma reguladora de AMPK, desencadenando un cambio conformacional que permite a LKB1 fosforilar la subunidad alfa catalítica en Thr172, activando AMPK. AMPK activada fosforila PGC-1alfa directamente en Thr177 y Ser538, proporcionando una activación post-traduccional inmediata del programa de biogénesis sin necesidad de sintetizar nueva proteína PGC-1alfa. AMPK también inhibe mTORC1 (reduciendo el gasto de energía anabólico) y activa ULK1 (iniciando la autofagia, incluida la mitofagia para eliminar las mitocondrias dañadas). El ejercicio es el activador fisiológico de AMPK más potente en el músculo esquelético; la restricción calórica y la exposición al frío también activan AMPK en los tejidos relevantes.
SIRT1 y NAD+: activación de PGC-1alfa mediada por desacetilación
SIRT1 es una histona desacetilasa de clase III que utiliza NAD+ como cofactor necesario. Cuando el NAD+ es abundante (restricción calórica, ayuno o suplementación con NAD+), la actividad de SIRT1 aumenta. Uno de los principales sustratos de SIRT1 es PGC-1alfa: SIRT1 desacetila múltiples residuos de lisina en PGC-1alfa, activándolo y permitiéndole coactivar a sus socios factores de transcripción. Los niveles de NAD+ disminuyen con la edad en la mayoría de los tejidos de mamíferos, y se propone que este déficit de NAD+ relacionado con la edad reduce la actividad de SIRT1, deteriorando la activación de PGC-1alfa y contribuyendo a la disfunción mitocondrial del envejecimiento. La suplementación con precursores de NAD+ (NMN, NR) eleva el NAD+ celular y se investiga por su capacidad de restaurar la activación de PGC-1alfa mediada por SIRT1. El perfil de NAD+ incluido en WikiPeptide se recoge porque se investiga frecuentemente junto a los péptidos de longevidad en este contexto.
PGC-1alfa: orquestando el programa de biogénesis
PGC-1alfa activado (por fosforilación de AMPK o desacetilación de SIRT1) coactiva NRF1 y NRF2, que impulsan la expresión de TFAM (factor de transcripción mitocondrial A). TFAM es importado a las mitocondrias e impulsa la replicación y transcripción del ADNmt, aumentando el número de genomas mitocondriales por orgánulo. NRF1 y NRF2 también impulsan la expresión de subunidades de la CTE codificadas en el núcleo, que se sintetizan en el citoplasma y se importan a las mitocondrias. PGC-1alfa coactiva simultáneamente PPARalfa y ERRalfa, regulando al alza la oxidación de ácidos grasos y la capacidad de fosforilación oxidativa. El efecto global es una expansión coordinada de la capacidad biogénica mitocondrial: más mitocondrias por célula, más complejos de CTE por mitocondria y mayor capacidad de oxidación de combustible.
SS-31: protección de cardiolipina en lugar de inducción de biogénesis
SS-31 (Elamipretida) tiene como diana la membrana mitocondrial interna mediante atracción electrostática hacia la cardiolipina. La cardiolipina es un fosfolípido dimérico que se encuentra casi exclusivamente en la membrana mitocondrial interna; estabiliza la arquitectura de los supercomplejos de la CTE (respirasomas) que organizan los complejos I, III y IV de la CTE en conjuntos eficientes que mejoran la transferencia de electrones y reducen la generación de ROS en el complejo I. El daño oxidativo a la cardiolipina (en particular la peroxidación de sus cadenas de ácidos grasos poliinsaturados por las ROS mitocondriales) altera la estabilidad de los supercomplejos, reduce la eficiencia de la OXPHOS y aumenta las ROS en un ciclo de retroalimentación positiva. El mecanismo propuesto de SS-31 implica que sus residuos de aminoácidos aromáticos (dimetilTyr en la posición 2) actúan como donantes de electrones dentro de la membrana interna, reduciendo directamente la peroxidación de la cardiolipina en lugar de actuar a través de una vía enzimática antioxidante. La integridad mejorada de la cardiolipina restaura la organización de los supercomplejos, reduce la generación de ROS y mejora la eficiencia bioenergética. SS-31 se describe mejor como un compuesto de calidad mitocondrial que como un compuesto inductor de biogénesis en el sentido convencional de PGC-1alfa.
MOTS-c: señalización retrógrada mitocondria-núcleo
MOTS-c (Marco de Lectura Abierto Mitocondrial del ARNr 12S-c) es un péptido de 16 aminoácidos codificado por el genoma mitocondrial dentro del gen del ARNr 12S. Fue caracterizado en 2015 y representa una nueva clase denominada péptidos derivados de mitocondrias (MDPs). MOTS-c se genera en la matriz mitocondrial y puede translocarse al núcleo, donde modula la expresión génica nuclear, una forma de comunicación retrógrada mitocondria-núcleo. Su principal mecanismo metabólico implica la interferencia con el ciclo del folato y la vía de biosíntesis de purinas dentro de las mitocondrias, lo que reduce la capacidad del metabolismo de un carbono y desencadena una señal de estrés metabólico celular. Esta señal de estrés activa AMPK, que luego impulsa el programa corriente abajo de biogénesis y adaptación metabólica. En investigación con roedores, la administración exógena de MOTS-c mejoró la sensibilidad a la insulina y la capacidad de ejercicio, con efectos descritos como imitadores de aspectos del entrenamiento aeróbico. Los niveles de MOTS-c disminuyen con la edad tanto en plasma de roedores como de humanos, y niveles circulantes más altos de MOTS-c se han asociado con mayor longevidad en algunos estudios con centenarios.
| Compuesto | Mecanismo mitocondrial | Perfil |
|---|---|---|
| SS-31 (Elamipretida) | Protección de la cardiolipina en la membrana interna; reduce la disrupción de los supercomplejos de la CTE impulsada por ROS; mejora la eficiencia bioenergética de las mitocondrias existentes; ensayos de fase 2 para HFpEF | Ver perfil |
| MOTS-c | Péptido derivado de mitocondrias; señalización retrógrada mitocondria-núcleo; activa AMPK mediante interferencia con el ciclo del folato; replica aspectos de la respuesta metabólica al ejercicio en modelos animales | Ver perfil |
| NAD+ | Cofactor necesario para SIRT1; el declive de NAD+ relacionado con la edad deteriora la activación de PGC-1alfa mediada por SIRT1; la suplementación (NMN, NR, NAD+ intravenoso) se investiga para restaurar la capacidad de biogénesis mitocondrial | Ver perfil |
El mecanismo de SS-31 es la preservación de la calidad mitocondrial, no la inducción de biogénesis. MOTS-c y NAD+ interactúan ambos con la vía de biogénesis (AMPK y SIRT1-PGC-1alfa respectivamente) pero a través de puntos de entrada metabólicos distintos.
PGC-1alfa fue identificado en 1998 por Puigserver et al. como un coactivador inducido por el frío en el tejido adiposo marrón que impulsaba la biogénesis mitocondrial y la termogénesis. Su papel en la biogénesis mitocondrial inducida por el ejercicio en el músculo esquelético fue caracterizado posteriormente, estableciéndolo como el regulador maestro de la masa mitocondrial en los tejidos metabólicamente activos. El concepto de que la disfunción mitocondrial impulsa el envejecimiento fue formulado en los años setenta y ochenta (la teoría del radical libre del envejecimiento de Harman y la teoría mitocondrial del envejecimiento); el trabajo posterior sobre la acumulación de mutaciones en el ADNmt, el declive de los complejos de la CTE y las consecuencias para la producción de ATP en los tejidos envejecidos proporcionó un marco mecanístico.
SS-31 (Elamipretida) fue desarrollado por Hazel Szeto y Peter Schiller. Se han publicado datos de ensayos clínicos en síndrome de Barth (un trastorno genético de la biosíntesis de cardiolipina), miopatía mitocondrial primaria e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (HFpEF, el ensayo MMAD), que en general muestran una tolerabilidad aceptable y cierta evidencia de actividad sobre la diana. No se ha concedido ninguna aprobación regulatoria para ninguna indicación de SS-31. MOTS-c fue caracterizado en 2015 por Lee et al. en la Universidad del Sur de California; la mayor parte de la investigación publicada es en modelos celulares y de roedores. Se han publicado estudios de asociación que vinculan MOTS-c plasmático más alto con la longevidad en cohortes de centenarios japoneses. El campo de investigación del NAD+ ha producido extensos datos de ensayos en humanos mediante estudios de suplementación con NMN y NR que demuestran una reposición exitosa de NAD+; los parámetros metabólicos, cardiovasculares y relacionados con la longevidad siguen bajo investigación en ensayos en curso.