Classe de péptido
Péptidos que actuam no eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal (HPG) e como moduladores neuroendócrinos, incluindo análogos da GnRH, o regulador a montante do eixo HPG Kisspeptina, e a neurohormona Oxitocina.
| Composto | Mecanismo | Utilização principal em investigação | Perfil |
|---|---|---|---|
| Kisspeptina | Agonista de KISS1R a montante dos neurónios de GnRH; estimula a libertação pulsátil de GnRH, LH e FSH | Estimulação do eixo HPG, desencadeador da subida de LH em FIV, investigação em hipogonadismo hipogonadotrófico | Ver perfil |
| Gonadorelina | Decapéptido de GnRH nativo; a estimulação pulsátil do receptor de GnRH preserva a produção de LH e FSH | Manutenção do eixo HPG durante TRT, alternativa à hCG, investigação em fertilidade | Ver perfil |
| Leuprolida (Leuprorrelina) | Agonista de GnRH de longa acção; a ocupação sustentada do receptor causa supressão paradoxal das gonadotrofinas e redução da testosterona para níveis de castração | Privação androgénica no cancro da próstata, endometriose, puberdade precoce (aprovada pela FDA) | Ver perfil |
| Triptorrelina | Agonista de GnRH modificado com D-Trp6; afinidade para o receptor 100 vezes superior à da Gonadorelina; supressor em doses contínuas, brevemente estimulador em dose única | Cancro da próstata, puberdade precoce (aprovada pela FDA); reinício anedótico do HPTA em ciclo curto | Ver perfil |
| Oxitocina | Nonapéptido cíclico; agonista periférico do receptor OT para contracção do músculo liso; neuromodulador central da cognição social e do medo através dos receptores OT límbicos | Indução do parto (aprovada); investigação intranasal em cognição social, PPST e autismo | Ver perfil |
O eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal (HPG) é a cascata regulatória central que governa a produção de hormonas reprodutivas. O hipotálamo liberta a hormona libertadora de gonadotrofina (GnRH) em pulsos discretos; estes pulsos atingem a hipófise anterior e estimulam a libertação da hormona luteinizante (LH) e da hormona folículo-estimulante (FSH); o LH e o FSH actuam depois nas gónadas para estimular a síntese de testosterona (nos homens) ou de estrogénio e progesterona (nas mulheres) e a gametogénese. A pulsatilidade é essencial: a estimulação contínua do receptor de GnRH causa regulação negativa do receptor e supressão paradoxal da produção de LH e FSH, a base farmacológica do uso de agonistas de GnRH em oncologia. A Kisspeptina actua a montante da GnRH, estimulando os neurónios de GnRH através do receptor KISS1R para iniciar ou manter a secreção pulsátil de GnRH. A Gonadorelina restaura ou imita este sinal pulsátil de GnRH directamente na hipófise. A Triptorrelina e a Leuprolida são agonistas do receptor de GnRH com semi-vidas prolongadas que, quando administrados de forma contínua, exploram o mecanismo de regulação negativa do receptor para suprimir o eixo HPG.
A Oxitocina ocupa uma posição diferente: é uma hormona da hipófise posterior sintetizada nos núcleos paraventriculares e supraópticos hipotalâmicos, libertada na corrente sanguínea para actuar nos receptores periféricos de oxitocina (OXTRs) no útero, glândula mamária e outros tecidos, e também libertada directamente nas estruturas límbicas cerebrais como neuromodulador. O seu papel periférico no parto e na lactação é distinto do seu papel central na vinculação social, na modulação do medo e na regulação do eixo HPA. Ambos os sistemas utilizam o mesmo péptido e receptor, mas são anatómica e funcionalmente separáveis: os níveis plasmáticos periféricos não predizem a actividade central, o que torna a administração intranasal (dirigida ao acesso central directo através das vias dos nervos olfactivo e trigémino) a via de administração de interesse para aplicações de investigação neuropsiquiátrica.
A GnRH foi isolada e caracterizada por Andrew Schally e Roger Guillemin, trabalho que foi galardoado com o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1977. O desenvolvimento subsequente de análogos da GnRH criou tanto uma classe inteira de fármacos aprovados para cancros hormono-sensíveis como um quadro de investigação para compreender a regulação do eixo HPG. A Leuprolida e a Triptorrelina estão ambas aprovadas pela FDA para a privação androgénica no cancro da próstata, endometriose e puberdade precoce central, conferindo a estes péptidos uma das mais robustas bases de dados clínicos de segurança e eficácia de qualquer composto abordado na WikiPeptide. O papel da Kisspeptina como regulador a montante do eixo HPG foi identificado em 2003, quando se verificou que mutações no KISS1R causavam hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático. A investigação clínica sobre a Kisspeptina-54 como desencadeador de LH em FIV e em perturbações da função do eixo HPG seguiu-se, com resultados publicados em revistas científicas de referência. A Gonadorelina é utilizada em testes de diagnóstico (o teste de estimulação com GnRH para a reserva hipofisária) e ganhou relevância em contextos de investigação e clínicos de TRT como alternativa à hCG para manter a função testicular.
A investigação sobre a Oxitocina ganhou impulso após um estudo de 2005 na Nature (Kosfeld et al.) ter reportado um comportamento de confiança aumentado em paradigmas de jogos económicos após oxitocina intranasal, gerando interesse generalizado. A investigação subsequente complicou substancialmente este quadro, mostrando que os efeitos da oxitocina são dependentes do contexto e podem amplificar a saliência social de forma generalizada, em vez de aumentar especificamente a confiança. Ensaios clínicos mais recentes em perturbação do espectro do autismo, PPST e ansiedade social produziram resultados mistos, com o campo ainda a caracterizar quais as subpopulações e condições que podem beneficiar. A oxitocina para indução do parto (nome comercial Pitocin) tem aprovação da FDA desde a década de 1960, mas as formulações intranasais para indicações neuropsiquiátricas permanecem em investigação.
Kisspeptina
A Kisspeptina-10 é a isoforma mais curta e mais potente da família e é a mais frequentemente referenciada nos relatos anedóticos de investigação; a Kisspeptina-54 é a forma circulante primária e a utilizada em ensaios clínicos. As doses anedóticas variam de 1 a 10 mcg/kg por via subcutânea ou intravenosa. Não existe formulação terapêutica aprovada. Utilizada clinicamente como desencadeador em FIV em contextos de investigação.
Gonadorelina
Requer administração pulsátil para manter a sinalização estimulatória do receptor de GnRH. Os protocolos anedóticos de investigação descrevem tipicamente 100 mcg subcutâneos duas a três vezes por semana durante a TRT. Semi-vida de 2 a 10 minutos; cada injecção produz um pulso breve de LH e FSH antes da depuração. A Gonadorelina composta tornou-se mais comum desde as restrições da FDA à hCG composta. Mantém a sinalização de FSH que a hCG não estimula directamente.
Leuprolida (Leuprorrelina / Lupron)
Aprovada pela FDA para privação androgénica no cancro da próstata, endometriose, miomas uterinos e puberdade precoce central. Disponível como injecção subcutânea diária e como formulações de depósito (mensal, trimestral e semestral). Causa um pico inicial de testosterona (1 a 2 semanas) antes da supressão; a co-administração de antiandrogénios gere este pico em doentes com cancro da próstata. Não adequada para investigação em estimulação do eixo HPG.
Triptorrelina
Aprovada pela FDA para cancro da próstata e puberdade precoce central. A forma de acção curta tem uma semi-vida de aproximadamente 3 horas; as formulações de depósito duram 1 a 3 meses. Os relatos anedóticos da comunidade de investigação descrevem injecções únicas de baixa dose (comummente 100 mcg subcutâneos) para reinício do HPTA após supressão induzida por androgénios, aproveitando a fase estimulatória inicial do agonista antes da dessensibilização do receptor. A margem entre a dose estimuladora e a frequência supressora é estreita.
Oxitocina
Aprovada como Pitocin (intravenosa) para indução do parto. As formulações intranasais (10 a 40 UI) são utilizadas na investigação neuropsiquiátrica para cognição social, PPST e aplicações em autismo; nenhuma está aprovada pela FDA para estas indicações. A variabilidade de resposta individual na investigação neuropsiquiátrica é substancial. Os efeitos centrais (modulação social, modulação do medo) não se correlacionam com os níveis plasmáticos periféricos.