Класс пептидов
Синтетические пептиды, производные C-концевой области гормона роста человека (ГРЧ), исследуемые на предмет способности стимулировать липолиз и ингибировать липогенез в жировой ткани, без анаболических эффектов, повышения ИФР-1 или изменений уровня глюкозы в крови, характерных для полноразмерного ГРЧ.
| Соединение | Механизм | Основное изучаемое применение | Профиль |
|---|---|---|---|
| AOD-9604 | Модифицированный C-концевой фрагмент ГРЧ (~остатки 177–191 + Tyr); стимуляция β3-адренергических рецепторов; липолиз через цАМФ/ГЧЛ | Исследования метаболизма жиров; липолиз без повышения ИФР-1; прошёл клинические испытания фазы 2/3 | Открыть профиль |
| Fragment 176-191 | Немодифицированный C-концевой фрагмент ГРЧ (остатки 176–191); дисульфидная связь Cys182–Cys189; β3-адренергический путь липолиза | Исследования метаболизма жиров; структурно родственен AOD-9604 без фармацевтических модификаций | Открыть профиль |
Обоснование для выделения C-концевой области ГРЧ в отдельный объект исследований возникло из работ 1980-х и 1990-х годов, установивших, что полноразмерный гормон роста оказывает два фармакологически различных набора эффектов: анаболические, опосредованные преимущественно через ИФР-1 (рост мышц, плотность костей, регуляция глюкозы), и липолитические, сосредоточенные в C-концевой области. Жиромобилизующая активность C-концевого фрагмента осуществляется независимо от сигнализации ИФР-1, что делает его объектом исследований в области селективного липолиза без эндокринных последствий, характерных для полноразмерного ГРЧ.
Предполагаемый механизм липолитической активности включает стимуляцию β3-адренергических рецепторов на адипоцитах. Активация β3-адренергических рецепторов запускает внутриклеточный сигнальный каскад: активация аденилилциклазы → повышение цАМФ → активация протеинкиназы A (PKA) → фосфорилирование и активация гормоночувствительной липазы (ГЧЛ). ГЧЛ является лимитирующим ферментом в расщеплении триглицеридов, катализируя гидролиз депонированных триглицеридов до свободных жирных кислот и глицерина для использования в качестве энергетического субстрата. Данный класс также, по всей видимости, ингибирует липогенез, синтез и накопление новых жирных кислот в адипоцитах, обеспечивая двойной механизм, способствующий потере жира и препятствующий его накоплению.
Оба соединения данного класса отличаются от агонистов ГПП-1 и других метаболических пептидов своим механизмом: они действуют непосредственно на липолитическую сигнализацию адипоцитов, а не на центры аппетита, моторику кишечника или чувствительность к инсулину. Они также отличаются от секретагогов гормона роста (ГРПы, аналоги ГРРГ) тем, что не стимулируют эндогенное высвобождение ГР и не влияют на ось ГР/ИФР-1.
Фундаментальные работы по картированию липолитической активности ГРЧ в его C-концевой области были проведены в 1990-х годах. Ng et al. (1990) сообщили о метаболических эффектах синтетического фрагмента ГРЧ на животных моделях, а Heffernan и соавторы (2000, 2001) опубликовали ключевые данные о влиянии C-концевого фрагмента и его фармацевтического производного AOD-9604 на мышей с ожирением, продемонстрировав снижение жировой массы без стимуляции роста и изменений уровня глюкозы в крови, характерных для полноразмерного ГРЧ.
AOD-9604 был продвинут компанией Metabolic Pharmaceuticals (Мельбурн, Австралия) через программу клинического развития, включавшую получение статуса исследуемого нового лекарственного средства (IND) от FDA, а также клинические испытания фазы 2 и фазы 3 по лечению ожирения. Испытания фазы 3 не достигли первичной конечной точки по снижению массы тела, и соединение не было одобрено для фармацевтического применения. Тем не менее программа клинических испытаний позволила получить данные о безопасности у человека, недоступные для большинства исследовательских пептидов. Научный интерес к данному классу соединений в сообществе исследователей пептидов сохраняется с момента завершения испытательной программы.
AOD-9604
Стабилизированное фармацевтическое производное C-концевой области ГРЧ, содержащее остаток тирозина на N-конце. Разработано компанией Metabolic Pharmaceuticals и прошло клинические испытания фазы 2 и фазы 3. Обычно сообщаемые дозы составляют от 250 мкг до 500 мкг в день подкожно, как правило, натощак для максимизации липолитической сигнализации. Не одобрено для терапевтического применения; классифицируется как исследовательское соединение.
HGH Fragment 176-191
Немодифицированная последовательность C-конца гормона роста человека из 16 остатков (остатки 176–191), включающая дисульфидную связь между Cys182 и Cys189, важную для структурной конформации. Близко родственен AOD-9604, но лишён фармацевтических модификаций. Обычно сообщаемые дозы составляют от 250 мкг до 500 мкг в день подкожно. Оба соединения иногда используются взаимозаменяемо в исследовательских целях, хотя технически они различны.