Сравнение
Tirzepatide является двойным агонистом рецепторов GLP-1 и GIP, вводимым раз в неделю; лираглутид представляет собой моноагонист GLP-1, требующий ежедневных инъекций. Добавление агонизма GIP-рецептора и структурное увеличение периода полувыведения у тирзепатида обеспечивают значительно более выраженное снижение массы тела по данным исследований и меньшую частоту введений.
Tirzepatide выпускается под торговыми наименованиями Mounjaro (сахарный диабет 2 типа) и Zepbound (ожирение). Liraglutide выпускается под наименованиями Victoza (диабет) и Saxenda (ожирение).
| Параметр | Tirzepatide | Liraglutide |
|---|---|---|
| Класс | Двойной агонист (GLP-1 / GIP) | Агонист рецептора GLP-1 (моноагонист) |
| Механизм действия | Активирует рецепторы GLP-1 и GIP; агонизм GIP модулирует адипогенез и потенцирует секрецию инсулина | Активирует только рецептор GLP-1; сигнализация насыщения, секреция инсулина, замедление опорожнения желудка |
| Период полувыведения | ~5 дней | ~13 часов |
| Частота введения | Один раз в неделю (подкожно) | Один раз в день (подкожно) |
| Общепринятые дозы | 2,5–15 mg/неделю подкожно (титрация) | 0,6–3,0 mg/сут подкожно |
| Пути введения | Только подкожная инъекция | Только подкожная инъекция |
| Снижение массы тела по данным исследований | ~20% массы тела (фаза 3, исследование SURMOUNT-1) | ~8% массы тела (фаза 3, исследование Saxenda) |
| Статус одобрения | Одобрен FDA (Mounjaro, Zepbound) | Одобрен FDA (Victoza, Saxenda) |
Принципиальное механистическое различие состоит в том, что тирзепатид активирует два инкретиновых рецептора (GLP-1 и GIP), тогда как лираглутид воздействует только на рецептор GLP-1. Агонизм GIP-рецептора обеспечивает дополнительное потенцирование секреции инсулина через отдельный панкреатический путь и, по всей видимости, модулирует метаболизм жировой ткани, что вносит вклад в более выраженное снижение массы тела при применении тирзепатида. В ряде исследований рассматривался вопрос о том, не является ли парадоксальный, на первый взгляд, эффект GIP на адипогенез и жировые депо (с учётом его липогенной роли) фактически обратным в условиях ожирения, при которых агонизм GIP-рецептора приобретает антиадипогенный характер.
Результаты снижения массы тела существенно различаются. По данным фазы 3 исследования SURMOUNT-1, тирзепатид в дозе 15 mg в неделю обеспечивал среднее снижение массы тела примерно на 20%. Лираглутид в дозе 3,0 mg в сутки показал среднее снижение около 8%. Эта разница примерно в 12 процентных пунктов является одним из наиболее значительных разрывов в эффективности между последовательными поколениями препаратов для лечения ожирения класса GLP-1, и наиболее вероятным механистическим объяснением служит добавление агонизма GIP-рецептора.
Удобство применения также существенно различается. Период полувыведения тирзепатида, составляющий около 5 дней, допускает еженедельное введение, тогда как период полувыведения лираглутида в 13 часов требует ежедневных инъекций для поддержания эффективной концентрации в плазме. В исследовательских и клинических контекстах, где частота введений влияет на приверженность терапии, это различие имеет практическое значение.
Оба соединения воздействуют на инкретиновые рецепторы, однако тирзепатид расширяет свою активность за пределы рецептора GLP-1:
Двойной агонизм тирзепатида был достигнут благодаря оригинальной структуре, взаимодействующей с рецепторами GIP и GLP-1 с различным сродством: он функционирует как полный агонист GIP-рецептора и частичный агонист GLP-1-рецептора, однако обеспечивает более выраженное снижение массы тела, чем полные агонисты GLP-1. Этот неочевидный результат послужил основой для продолжающихся исследований механизма синергетического, а не просто аддитивного действия двойного агонизма.
Оба соединения исследовались в контексте лечения сахарного диабета 2 типа, ожирения и снижения кардиоваскулярного риска. К дополнительным областям изучения относятся:
Тирзепатид применяется по схеме поэтапной титрации для повышения переносимости:
Титрация лираглутида также проводится поэтапно, но при ежедневном введении:
К нежелательным эффектам, зафиксированным в исследованиях и наблюдательных отчётах, относятся тошнота, рвота, диарея, запор и снижение аппетита для обоих препаратов, наиболее выраженные в период повышения дозы. Для обоих препаратов установлены предостережения на уровне класса в отношении панкреатита и эффектов на С-клетки щитовидной железы, выявленных в исследованиях на животных. GIP-компонент тирзепатида может в определённой мере модулировать желудочно-кишечную переносимость; ряд источников в научной литературе указывает на лучшую переносимость тирзепатида по сравнению с семаглутидом при сопоставимой степени снижения массы тела, однако прямые сравнительные данные с лираглутидом в эквивалентных популяциях ограничены.
Совместное применение тирзепатида и лираглутида не практикуется. Оба препарата активируют рецептор GLP-1, и их комбинирование не даст дополнительного механистического преимущества сверх достигаемого каждым из них по отдельности, но при этом существенно увеличит нагрузку нежелательных эффектов. Клиницисты и исследователи, как правило, выбирают один из препаратов, не комбинируя агенты, воздействующие на путь GLP-1.
В исследовательских контекстах тирзепатид чаще является предпочтительным, когда максимальная эффективность снижения массы тела по данным исследований является ключевой переменной, когда предпочтительно еженедельное введение, или когда двойной механизм GLP-1/GIP непосредственно связан с исследовательским вопросом. Его база данных фазы 3 также включает появляющиеся данные по сердечной недостаточности и NASH, которых литература по лираглутиду пока не достигла.
Области, в которых лираглутид по-прежнему актуален, включают исследования в педиатрических и подростковых популяциях (где лираглутид имеет регуляторное одобрение), сравнительные работы, опирающиеся на более раннюю устоявшуюся литературу по Saxenda/Victoza, а также случаи, когда объектом исследования является именно механизм моноагонизма GLP-1, а не двойного агонизма.
В исследованиях изучалась роль агонизма GIP-рецептора в усилении метаболических эффектов активации рецептора GLP-1. В условиях ожирения агонизм GIP-рецептора, по всей видимости, дополняет эффекты GLP-1 в отношении насыщения и секреции инсулина через панкреатические пути и пути жировой ткани, что в совокупности обеспечивает большее снижение массы тела, чем агонизм GLP-1 в отдельности. Структурное увеличение периода полувыведения тирзепатида также обеспечивает более устойчивое взаимодействие с рецептором по сравнению с лираглутидом, период полувыведения которого составляет 13 часов.
Да. Лираглутид сохраняется в клинической практике по ряду причин: у него более длительная постмаркетинговая история безопасности, он одобрен для применения у подростков (от 12 лет) в ряде стран, имеет устоявшееся применение в определённых популяциях, а соображения стоимости или доступности могут обусловливать его предпочтительность в некоторых ситуациях. Он также актуален для исследований, специально направленных на изучение механизма моноагонизма GLP-1.
Semaglutide занимает промежуточное положение между лираглутидом и тирзепатидом по эффективности: он является моноагонистом GLP-1 (как и лираглутид), однако обладает более длительным периодом полувыведения (~7 дней) и обеспечивает примерно вдвое большее снижение массы тела по данным исследований (~15% против ~8%) по сравнению с лираглутидом. Добавление агонизма GIP в тирзепатиде дополнительно повышает эффективность до примерно 20% среднего снижения массы тела в исследованиях фазы 3.
Желудочно-кишечный профиль нежелательных эффектов (тошнота, рвота, диарея, запор) характерен для обоих препаратов, поскольку является типичным для класса агонистов GLP-1-рецептора. Дополнительная активность тирзепатида в отношении GIP-рецептора может модулировать желудочно-кишечную переносимость по сравнению с чистыми агонистами GLP-1; некоторые научные источники указывают на это, однако прямые сравнительные исследования с лираглутидом ограничены. Оба препарата требуют тщательной титрации дозы для обеспечения приемлемой переносимости.