ARA-290 (Цибинетид), Справочник исследований

ARA-290 (известный также как Цибинетид) является синтетическим пептидом из 11 аминокислот, производным поверхностного пептида спирали B эритропоэтина (ЭПО). Препарат разработан для избирательной активации врождённого рецептора восстановления (IRR), гетеродимерного рецепторного комплекса, опосредующего тканезащитные и противовоспалительные свойства ЭПО, без эритропоэтической (стимулирующей выработку эритроцитов) активности. Клинические испытания фазы 2 изучали ARA-290 при нейропатии малых волокон, ассоциированной с саркоидозом, и нейропатии при сахарном диабете 2 типа, где препарат продемонстрировал улучшение нейропатических симптомов и непосредственно измеримую регенерацию нервных волокон.

Краткий справочник

Обзор

ARA-290 был разработан исследователями Майклом Брайнсом и Энтони Черами, установившими, что эритропоэтин сигнализирует через две фармакологически различные рецепторные системы. Классический гомодимер рецептора ЭПО обеспечивает эритропоэз (выработку эритроцитов), а его активация обусловливает повышение гематокрита, кардиоваскулярный риск и тромботические осложнения при терапевтическом применении ЭПО у неанемических пациентов. Вторая система, впоследствии названная врождённым рецептором восстановления (IRR), представляет собой гетеродимер рецептора эритропоэтина и бета-общего рецептора (CD131) и опосредует тканезащитные, нейропротекторные и противовоспалительные эффекты ЭПО независимо от эритропоэза.

ARA-290 разработан для избирательного взаимодействия с IRR и производится из поверхностного пептида спирали B ЭПО, участка молекулы с высоким сродством к гетеродимеру IRR, но минимальным сродством к классическому гомодимеру рецептора ЭПО. Благодаря такой конструкции Цибинетид сохраняет тканерепаративную сигнализацию ЭПО, устраняя эритропоэтическую активность, которая ограничивает применение ЭПО у неанемических пациентов с нейропатией.

Исследования ARA-290 сосредоточены преимущественно на нейропатии, где дегенерация мелких волокон является измеримой конечной точкой. Нейропатия малых волокон поражает немиелинизированные С-волокна и слабомиелинизированные А-дельта волокна, опосредующие боль, температурную чувствительность и вегетативную функцию, и в настоящее время не имеет одобренного болезньмодифицирующего лечения. ARA-290 является первым соединением данного механистического класса, достигшим стадии клинических испытаний фазы 2 по этому показанию.

Механизм действия

Активация врождённого рецептора восстановления

Врождённый рецептор восстановления (IRR) образован нековалентной ассоциацией рецептора эритропоэтина (EPOR) и субъединицы бета-общего рецептора (CD131), также известной как бета-c рецептор или общая субъединица рецептора GM-CSF. Данный гетеродимер экспрессируется на клетках повреждённых и воспалённых тканей, включая нейроны, глиальные клетки, эндотелиальные клетки и иммунные клетки.

При связывании ARA-290 (Цибинетида) с IRR инициируется внутриклеточная сигнализация, отличная от пути JAK2/STAT5, активируемого классическим гомодимером EPOR. Активация IRR задействует пути, связанные с выживанием клеток, антиапоптотической сигнализацией и подавлением провоспалительных цитокиновых каскадов. Суммарный эффект в повреждённой ткани выражается в смещении локальной сигнальной среды от доминирования воспаления к репаративному состоянию, обеспечивая выживание нервных волокон и их регенерацию в моделях нейропатии.

Механистическое сравнение с соединениями, нацеленными на NMDA-рецептор

В отличие от таких соединений, как кетамин, облегчающий нейропатическую боль отчасти посредством антагонизма NMDA-рецептора, ARA-290 не имеет сродства к NMDA-рецептору. Механизмы фармакологически различны: блокада NMDA-рецептора прерывает возбуждающую глутаматергическую передачу, участвующую в центральной сенситизации и нейропатической боли, тогда как ARA-290 действует через активацию IRR на клетки периферических и центральных тканей. Это разграничение актуально в исследовательских контекстах, где изучаются соединения, нацеленные на периферическую патологию дегенерации мелких волокон, а не на центральную модуляцию восприятия боли.

Применяемые протоколы

Нижеследующая информация отражает подходы к дозированию и введению препарата из опубликованных протоколов клинических испытаний фазы 2. Дозирование ARA-290 менее стандартизировано в исследовательских контекстах, чем у более широко обсуждаемых соединений. Приведённые ниже данные следует рассматривать как полученные в рамках формальных испытаний, а не по исследовательской конвенции сообщества.

Введение в клинических испытаниях

Подкожная инъекция является основным путём введения, использованным в испытаниях фазы 2 при саркоидозе и диабетической нейропатии. Внутривенное введение применялось в ряде более ранних контекстов испытаний. В испытании фазы 2b при нейропатии малых волокон, ассоциированной с саркоидозом, использовалась схема ежедневных подкожных инъекций в течение 28 дней, в ходе которых отрастание нервных волокон роговицы оценивалось методом конфокальной микроскопии как первичная конечная точка.

Обоснование ежедневного введения

Ежедневное введение является подходом, применявшимся в опубликованных протоколах испытаний ARA-290 / Цибинетида. Ряд источников предполагает, что для достижения эффектов регенерации нервов, наблюдаемых в клинических испытаниях, IRR может требовать устойчивой или повторной активации, а не однократного острого взаимодействия с рецептором. Данное обоснование приводится в качестве предполагаемого механизма в исследовательской литературе и не было формально подтверждено в исследованиях, изучавших интервалы введения доз. Ежедневное введение в исследовательских контекстах принципиально отличается от еженедельных или двукратных в неделю схем, распространённых во многих других исследовательских пептидных протоколах.

Приготовление раствора

ARA-290 обычно поставляется в виде лиофилизированного порошка в флаконе по 10 мг. Часто применяемый подход предполагает добавление 1,0 мл бактериостатической или стерильной воды, что даёт раствор концентрацией 10 мг/мл. Данный подход широко используется в исследовательских контекстах и не является универсальным или регуляторно одобренным стандартом. Разбавитель следует медленно добавлять вдоль внутренней стенки флакона и аккуратно перемешивать круговыми движениями, не встряхивая. Пошаговые инструкции см. в Руководстве по приготовлению раствора.

Сообщаемые эффекты

Нижеследующие эффекты основаны на опубликованных данных клинических испытаний и доклинических исследований. На протяжении всего раздела чётко разграничены результаты, полученные на животных моделях, и данные испытаний на людях.

Результаты испытаний на людях: нейропатия малых волокон при саркоидозе

Рандомизированное контролируемое испытание фазы 2b у пациентов с нейропатией малых волокон, ассоциированной с саркоидозом, показало следующее:

• Нейропатические и вегетативные симптомы: статистически значимое улучшение показателей симптомов по опроснику SFNSL у пациентов, получавших ARA-290, по сравнению с плацебо.
• Качество жизни: значимое улучшение показателей качества жизни в группе ARA-290.
• Отрастание нервных волокон роговицы: после 28-дневного ежедневного лечения у пациентов, получавших ARA-290, отмечалось непосредственно измеримое отрастание мелких нервных волокон роговицы по данным конфокальной микроскопии роговицы. Данный результат специфичен для роговицы; отрастание в эпидермисе в ходе этого испытания не было зафиксировано.

Выявленный факт измеримой структурной регенерации нервных волокон в 28-дневном терапевтическом окне является наиболее клинически значимым результатом опубликованной литературы по ARA-290.

Результаты испытаний на людях: нейропатия при сахарном диабете 2 типа

Испытания фазы 2 у пациентов с нейропатией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, показали аналогичное улучшение нейропатических симптомов наряду с улучшением метаболических параметров, включая показатели чувствительности к инсулину и метаболического контроля. Сочетание нейропатических и метаболических улучшений при применении одного соединения представляет собой область текущего исследовательского интереса с учётом двойной патологии диабетической нейропатии.

Ограничения доказательной базы

Доказательная база по ARA-290 имеет существенные ограничения, которые исследователи должны принимать во внимание:

• Опубликованные данные по людям ограничены испытаниями фазы 2. По состоянию на дату написания ни одного испытания фазы 3 ARA-290 или Цибинетида не завершено.
• Опубликованные испытания проводились в единичных или ограниченных центрах. Независимое мультицентровое воспроизведение результатов ещё не проводилось.
• Результат по нервным волокнам роговицы не был воспроизведён в эпидермисе, что важно для интерпретации масштаба наблюдаемой регенерации.
• Метаболические улучшения в популяции с диабетической нейропатией требуют независимого подтверждения.

Данный профиль доказательств честно отражает раннюю стадию исследований. Механистическое обоснование является хорошо обоснованным, а сигналы испытания фазы 2b позитивны, однако ARA-290 ещё не преодолел порог валидации, обеспечиваемой завершёнными испытаниями фазы 3 и независимым воспроизведением.

Доклинические результаты (животные модели)

Доклинические исследования на животных моделях изучали ARA-290 в следующих контекстах. Данные результаты отличаются от клинических данных, полученных на людях, и не должны рассматриваться как подтверждение эффективности у человека в указанных областях:

• Модели колита: активация IRR посредством ARA-290 продемонстрировала противовоспалительные эффекты в доклинических моделях колита, снижая экспрессию воспалительных цитокинов и маркеры повреждения тканей.
• Модели церебральной ишемии: доклинические исследования сообщали о нейропротекторных эффектах после активации IRR в моделях церебральной ишемии, с уменьшением размера инфаркта и улучшением неврологических исходов на моделях грызунов.
• Модели аутоиммунного неврита: активация IRR ассоциировалась со снижением воспаления периферических нервов и улучшением двигательной функции в животных моделях экспериментального аутоиммунного неврита.

Данные доклинические результаты обеспечивают поддерживающие доказательства механистического обоснования, однако не являются доказательствами эффективности у человека при указанных дополнительных показаниях.

Побочные эффекты

В популяциях клинических испытаний фазы 2, изучавших ARA-290 при нейропатии малых волокон, ассоциированной с саркоидозом, и диабетической нейропатии, в опубликованных данных не сообщалось о значимых нежелательных явлениях, связанных с препаратом. Соединение хорошо переносилось в данных популяциях в течение изучавшихся 28-дневных курсов лечения.

Предостережение: онкологические заболевания и миелопролиферативные расстройства

Поскольку ARA-290 и Цибинетид структурно производны от эритропоэтина, вторичные исследовательские источники и ряд клинических комментариев рекомендуют соблюдать осторожность при применении у лиц с активным онкологическим заболеванием или миелопролиферативными расстройствами. Данная рекомендация основана на структурном родстве ARA-290 с ЭПО, для которого риски в онкологических популяциях установлены, несмотря на то что ARA-290 специально разработан как неэритропоэтический препарат. Это предостережение носит предупредительный характер и обусловлено ЭПО-производным происхождением соединения, а не подтверждённым риском, задокументированным специфически в испытаниях ARA-290.

Место инъекции

Реакции в месте подкожной инъекции являются общим соображением для ежедневных инъекционных протоколов с пептидами и не упоминаются как значимая проблема безопасности в опубликованных резюме испытаний ARA-290.

Хранение и обращение

Лиофилизированный порошок (нерастворённый)

• Морозильник (-20°C): обязателен для хранения лиофилизата
• Чувствительность к свету: беречь от света; хранить в непрозрачной или янтарной упаковке
• Не хранить при комнатной температуре длительное время

Раствор после растворения

• Холодильник (2-8°C): обязателен для растворённого препарата
• Использовать в течение 14 дней после растворения
• Беречь от света
• Не замораживать растворённый препарат
• Утилизировать при помутнении, изменении цвета или появлении взвешенных частиц

Приготовление раствора

Часто применяемый подход: добавить 1,0 мл бактериостатической или стерильной воды во флакон с 10 мг лиофилизата вдоль внутренней стенки флакона. Аккуратно перемешать круговыми движениями, не встряхивая. Получается раствор 10 мг/мл. Данный подход широко используется и не является регуляторно одобренным стандартом. Пошаговые инструкции см. в Руководстве по приготовлению раствора.

Часто задаваемые вопросы

Что такое ARA-290 (Цибинетид)? ARA-290, известный также как Цибинетид, является синтетическим пептидом из 11 аминокислот, производным поверхностного пептида спирали B эритропоэтина, разработанным компанией Araim Pharmaceuticals. Препарат избирательно активирует врождённый рецептор восстановления (IRR), тканезащитный сигнальный путь ЭПО, не вызывая эритропоэза. Исследовательский интерес сосредоточен на его потенциальной роли при нейропатии малых волокон, включая ассоциированную с саркоидозом и диабетическую нейропатию, где испытания фазы 2 показали улучшение симптомов и измеримую регенерацию нервных волокон роговицы.

Чем ARA-290 отличается от эритропоэтина (ЭПО)? ЭПО сигнализирует через две отдельные рецепторные системы: классический гомодимер рецептора ЭПО, стимулирующий выработку эритроцитов, и врождённый рецептор восстановления (IRR), опосредующий тканезащитные и противовоспалительные эффекты. ARA-290 производится из поверхностного пептида спирали B ЭПО и избирателен к IRR, не вызывая стимуляции гомодимера эритропоэтического рецептора. Это устраняет проблемы с повышением гематокрита, кардиоваскулярный риск и тромботические осложнения, ограничивающие терапевтическое применение ЭПО у неанемических пациентов, позволяя безопасно изучать активацию IRR в популяциях с нейропатией.

Каковы данные клинических испытаний ARA-290? ARA-290 изучался в испытаниях фазы 2. Испытание фазы 2b при нейропатии малых волокон, ассоциированной с саркоидозом, продемонстрировало значимое улучшение нейропатических и вегетативных симптомов и качества жизни. 28-дневное лечение сопровождалось измеримым отрастанием мелких нервных волокон роговицы (по данным конфокальной микроскопии). Данный результат по нервным волокнам роговицы является наиболее специфичным структурным исходом. Данные фазы 2 также имеются при диабетической нейропатии с улучшением нейропатических симптомов и метаболическими преимуществами. Ни одного испытания фазы 3 не завершено; независимое мультицентровое воспроизведение не проводилось.

Повышает ли ARA-290 количество эритроцитов? Нет. ARA-290 специально разработан без эритропоэтической активности. Его избирательность к IRR по сравнению с классическим гомодимером рецептора ЭПО является основным конструктивным признаком. Опубликованные данные испытаний фазы 2 у пациентов с саркоидозом и диабетической нейропатией не выявили эритропоэтических эффектов. Это отличает Цибинетид от ЭПО и является предпосылкой для его применения в исследованиях у неанемических пациентов с нейропатией.

Что такое врождённый рецептор восстановления? Врождённый рецептор восстановления (IRR) представляет собой рецепторный гетеродимер, образованный рецептором эритропоэтина (EPOR) и бета-общим рецептором (CD131), известным также как бета-c или общая субъединица рецептора GM-CSF. Охарактеризованный исследователями Майклом Брайнсом и Энтони Черами, IRR экспрессируется на клетках повреждённых тканей, включая нейроны, глиальные и эндотелиальные клетки, и активируется ЭПО в состояниях тканевого стресса. Активация IRR смещает сигнальную среду повреждённой ткани в сторону репарации и прочь от воспаления, обеспечивая выживание клеток и регенерацию тканей. ARA-290 был специально разработан для активации IRR без запуска классического эритропоэтического пути.

Связанные страницы

Цели: Нейропротекция · Воспаление · Восстановление и заживление

Смотрите также: BPC-157 · Semax · KPV

Ссылки и дополнительная литература

• Dahan A, et al. (2017). Benefit of ARA 290 in patients with sarcoidosis-associated small fiber neuropathy. A Phase 2b randomised, double blind, placebo controlled study. Pain Reports, 2(2), e586. PMC5741312 PMC →
• Brines M, et al. (2017). ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from the innate repair receptor ligand of erythropoietin, corrects metabolic dysfunction and improves neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Molecular Medicine, 20(1), 658-669.
• Dahan A, et al. (2017). Corneal nerve fiber regrowth in patients with sarcoidosis-associated small fiber neuropathy following treatment with the erythropoietin analogue ARA 290. Investigative Ophthalmology and Visual Science, 58(2), 1136-1145. doi:10.1167/iovs.16-21291 →
• Brines M, Cerami A. (2012). The receptor that tames the innate immune response. Molecular Medicine, 18(1), 486-496.