Kisspeptin, Справочник по исследованиям

Kisspeptin, семейство нейропептидов, кодируемых геном KISS1, который первоначально был охарактеризован как супрессор опухолей. Ген KISS1 кодирует предшественник из 145 аминокислот (Kisspeptin-145), который расщепляется с образованием семейства биологически активных пептидов, имеющих общую C-концевую декапептидную последовательность: Kisspeptin-54 (основная циркулирующая форма), Kisspeptin-14, Kisspeptin-13 и Kisspeptin-10 (C-концевой декапептид, наиболее активный на уровне рецептора и наиболее изученный в исследовательских контекстах).

Все изоформы Kisspeptin действуют через рецептор KISS1R (также называемый GPR54), рецептор, сопряжённый с G-белком, который значительно экспрессируется в гипоталамусе и гипофизе, где играет центральную роль в регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной (HPG) оси.

Краткий справочник

Обзор

Kisspeptin был идентифицирован как регулятор репродуктивной функции в 2003 году, когда исследователи обнаружили, что мутации потери функции KISS1R вызывают идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (IHH), состояние, характеризующееся отсутствием полового созревания и бесплодием. Это открытие утвердило kisspeptin в роли главного регулятора оси HPG.

Нейроны, секретирующие kisspeptin в гипоталамусе,, в особенности в дугообразном ядре и переднем вентральном перивентрикулярном ядре, интегрируют сигналы от половых стероидов, метаболического состояния и стресса, после чего регулируют пульсирующее высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). GnRH стимулирует высвобождение гипофизом лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH), которые, в свою очередь, регулируют стероидогенез и гаметогенез в гонадах.

Исследования изучали kisspeptin в контексте потенциальной роли в следующих областях:

• Секреция LH и GnRH: Введение kisspeptin надёжно стимулирует секрецию LH у людей — один из наиболее воспроизводимых фармакологических эффектов в литературе по kisspeptin — и рассматривается как потенциальный инструмент для изучения или модуляции оси HPG
• Гипогонадотропный гипогонадизм у мужчин: Исследования изучали введение kisspeptin как потенциальный подход к стимуляции эндогенного производства тестостерона у мужчин с гипогонадизмом вследствие дисрегуляции оси HPG
• Индукция овуляции: Клинические исследования изучали kisspeptin для инициации овуляции у женщин, проходящих ЭКО; опубликованные данные сообщают об успешном созревании ооцитов. Это одна из наиболее клинически продвинутых областей исследования kisspeptin
• Сексуальное поведение и влечение: Исследования изучали kisspeptin в контексте потенциального влияния на сексуальное поведение; одно из исследований сообщило, что внутривенное введение kisspeptin усиливало сексуальную активацию мозга у мужчин
• Нарушения полового созревания и фертильности: Исследования охарактеризовали роль kisspeptin в начале полового созревания и его потенциал в качестве диагностической и терапевтической мишени при нарушениях пубертата и фертильности

Различие между изоформами

Понимание различных изоформ kisspeptin важно для интерпретации исследовательских данных.

Kisspeptin-10 (K-10): C-концевой декапептид (аминокислоты 45–54 Kisspeptin-54). Является наиболее активной изоформой в отношении KISS1R и наиболее используемой в механистических и фармакологических исследованиях. Более короткий период полувыведения (~28 минут при в/в введении) делает его более пригодным для исследований пульсирующей стимуляции. В анекдотических источниках исследовательского сообщества преимущественно описывается Kisspeptin-10.

Kisspeptin-54 (K-54): Основная циркулирующая форма. Период полувыведения длиннее, чем у Kisspeptin-10, вследствие большего размера молекулы. В клинических испытаниях, включая исследования триггера овуляции при ЭКО и психосексуальные исследования, преимущественно использовался Kisspeptin-54, поскольку он в большей степени соответствует эндогенному циркулирующему пептиду. Исследовательские данные, сравнивающие K-10 и K-54, указывают на в целом схожие фармакологические эффекты в отношении секреции LH при различиях в продолжительности действия.

Сообщаемые протоколы

Приведённая ниже информация отражает диапазоны, опубликованные в клинических исследованиях, и анекдотические исследовательские источники. Клиническая база данных по kisspeptin существенно более развита, чем для многих других исследовательских пептидов: он вводился сотням участников в рамках контролируемых испытаний. Это не является медицинскими рекомендациями.

Внутривенный протокол (клинические исследования)

В клинических испытаниях kisspeptin вводился внутривенно для изучения ответных реакций оси HPG:

• Kisspeptin-54: Сообщаемые дозы варьируются от 0,4 до 1,6 нмоль/кг в/в инфузия; болюсно или в виде короткой инфузии
• Kisspeptin-10: Сообщаемые дозы варьируются от 1 до 10 мкг/кг в/в болюс в нескольких опубликованных исследованиях

Подкожный протокол (анекдотические исследовательские источники)

В анекдотических исследовательских источниках подкожные дозы Kisspeptin-10 чаще всего описываются в диапазоне 50–200 мкг на инъекцию, вводимых один или два раза в день. Клинические данные о биодоступности при подкожном введении kisspeptin ограничены.

Интраназальный протокол

Интраназальная доставка kisspeptin исследовалась в исследовательских контекстах. Дозы существенно выше, чем при парентеральном введении, ввиду ожидаемой более низкой биодоступности при данном пути введения. В литературе описаны исследовательские препараты для интраназального введения, хотя этот путь охарактеризован значительно хуже, чем внутривенное введение.

Сообщаемые эффекты

Стимуляция LH и тестостерона

В нескольких контролируемых исследованиях с участием людей подтверждено, что введение kisspeptin надёжно стимулирует секрецию LH, наиболее воспроизводимый результат в исследованиях kisspeptin на людях. У мужчин этот импульс LH сопровождается повышением тестостерона. Выраженность ответа LH варьируется между индивидуумами.

Индукция овуляции

Опубликованные данные клинических испытаний сообщают об успешном применении Kisspeptin-54 в качестве триггера овуляции у женщин, проходящих контролируемую стимуляцию яичников для ЭКО, с частотой живорождений, сопоставимой с обычными триггерами в отдельных подгруппах. Это одно из наиболее клинически конкретных применений kisspeptin.

Эффекты на сексуальную обработку информации

В рандомизированном перекрёстном исследовании (Dhillo et al.) сообщалось, что в/в введение Kisspeptin-54 усиливало лимбические реакции мозга на визуальные сексуальные стимулы и улучшало тумесценцию полового члена у здоровых мужчин, психосексуальный эффект, отличный от простой стимуляции гонадотропинов. В анекдотических исследовательских источниках описывается субъективное улучшение либидо.

Исследования полового созревания и репродуктивной оси

Исследования kisspeptin существенно продвинули понимание регуляции оси HPG, начала полового созревания и нейроэндокринного контроля размножения. Это остаётся активной областью фундаментальных и клинических научных исследований.

Сообщаемые побочные эффекты

Сообщаемые побочные эффекты в исследованиях и анекдотических источниках включают следующее.

Kisspeptin продемонстрировал благоприятный профиль переносимости в опубликованных клинических испытаниях: серьёзных нежелательных явлений в значимом количестве не зафиксировано. Клиническая база данных, охватывающая сотни участников из нескольких учреждений, обеспечивает более широкий контекст безопасности по сравнению со многими другими исследовательскими пептидами. Вместе с тем долгосрочные эффекты экзогенного введения kisspeptin на функцию оси HPG систематически не изучались.

Хранение и обращение

Лиофилизированный порошок (нерастворённый)

• Холодильник (2–8°C): Предпочтительно; защищать от света
• Морозильник: Допустимо для долгосрочного хранения; избегать повторных циклов замораживания-оттаивания

Восстановленный раствор

• Холодильник (2–8°C): Использовать в течение 4–6 недель после восстановления (бактериостатическая вода)
• Не замораживать восстановленный раствор
• Утилизировать при помутнении, изменении цвета или появлении взвешенных частиц

Восстановление

Добавляйте бактериостатическую воду медленно вдоль внутренней стенки флакона. Осторожно перемешивайте круговыми движениями, не встряхивайте. Пошаговые инструкции см. в Руководстве по восстановлению.

Часто задаваемые вопросы

Почему kisspeptin называют “супрессором опухолей”? Ген KISS1 был первоначально открыт как ген, подавляющий метастазирование меланомы, — и его продукт получил название метастин по этой причине. Связь между KISS1 и регуляцией репродуктивной функции была обнаружена лишь в 2003 году. Исследования потенциальной роли kisspeptin в метастазировании рака продолжаются независимо от изучения его репродуктивной биологии.

Подходит ли kisspeptin при низком тестостероне у мужчин? Исследования изучали kisspeptin в контексте его способности стимулировать ось HPG и повышать LH и тестостерон у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом, состояниями, при которых ось HPG сохранна, но недостаточно активна. Не ожидается, что kisspeptin будет стимулировать тестостерон при первичном гипогонадизме (когда сами яички являются источником нарушения). В анекдотических исследовательских источниках описывается применение kisspeptin в данном контексте. Одобренных терапевтических препаратов не существует.

Какова связь между kisspeptin и аналогами GnRH, такими как трипторелин? Kisspeptin находится выше по оси, чем GnRH: он стимулирует нейроны GnRH, которые затем высвобождают GnRH импульсами. Аналоги GnRH (трипторелин, бусерелин, лейпролид) действуют непосредственно на рецептор GnRH. Оба вещества остро стимулируют секрецию LH; однако непрерывное воздействие агониста GnRH десенсибилизирует рецептор GnRH и в итоге подавляет секрецию гонадотропинов (это используется при лечении рака предстательной железы). Пульсирующее введение kisspeptin и пульсирующий GnRH предлагаются как подходы к поддержанию или восстановлению функции оси HPG, а не её подавлению.

Kisspeptin и Kisspeptin-10, это одно и то же? Kisspeptin, это семейство пептидов; Kisspeptin-10 является наиболее короткой и наиболее активной изоформой и чаще всего фигурирует в анекдотических исследовательских источниках. Kisspeptin-54, это основная циркулирующая форма, наиболее используемая в клинических испытаниях. Термины иногда употребляются как синонимы, что может приводить к путанице.

Связанные страницы

Цели: Тестостерон и гормональное здоровье · Фертильность и репродуктивное здоровье · Либидо и сексуальная функция

Класс: Репродуктивные и гормональные пептиды

Смотрите также: Oxytocin

Ссылки и дополнительная литература

• Dhillo WS, et al. (2005). Kisspeptin-54 stimulates the hypothalamic-pituitary gonadal axis in male humans. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(12), 6609–6615. PubMed →
• Jayasena CN, et al. (2014). Twice-weekly kisspeptin-54 administration in healthy men. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 99(5), 1682–1692. PubMed →
• Dhillo WS, et al. (2015). Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization. Journal of Clinical Investigation, 125(9), 3651–3660. PubMed →