Mecanismo
El sistema melanocortina comprende cinco subtipos de receptor (MC1R-MC5R) activados por péptidos derivados del POMC (pro-opiomelanocortina), con funciones que abarcan la pigmentación cutánea, el apetito y la homeostasis energética, la excitación sexual y la modulación inmunitaria. Los compuestos de investigación PT-141, Melanotan II y Alpha-MSH actúan todos dentro de este sistema.
El sistema melanocortina está definido por cinco receptores acoplados a proteína G (GPCRs), denominados MC1R a MC5R, y sus ligandos peptídicos endógenos derivados del precursor POMC. El término melanocortina fue acuñado para reflejar las dos funciones principales caracterizadas inicialmente para estos péptidos: mel- (de melanogénesis, pigmentación cutánea impulsada por MC1R) y cortina (de corticotropina, la molécula ACTH que comparte el origen en POMC y regula el cortisol suprarrenal a través de MC2R). El alcance biológico completo del sistema se ha ampliado sustancialmente desde entonces: MC3R y MC4R en el hipotálamo regulan el apetito, el gasto energético y la función sexual, y MC1R en las células inmunitarias suprime la inflamación mediante la inhibición de NF-kB.
Los cinco receptores melanocortina son GPCRs de clase A que se acoplan a Gs, activando la adenilil ciclasa para elevar el AMPc intracelular y activar la proteína quinasa A (PKA). La cascada AMPc-PKA es la vía intracelular compartida, aunque el resultado biológico difiere profundamente según el tipo celular: en los melanocitos, PKA activa MITF (factor de transcripción asociado a la microftalmia), que impulsa las enzimas de síntesis de melanina; en el NVP hipotalámico, la activación de PKA en las neuronas que expresan MC4R promueve el gasto energético y suprime el apetito; en la hipófisis, MC2R (el receptor de ACTH) activa las enzimas esteroidogénicas; en las células de la corteza suprarrenal PKA impulsa la síntesis de cortisol.
El sistema melanocortina también involucra dos antagonistas endógenos: la proteína agouti (un antagonista competitivo de MC1R y MC4R producido por las células del folículo piloso, que determina el color amarillo frente al oscuro del pelaje en roedores) y el péptido relacionado con agouti (AgRP, un agonista inverso de MC3R y MC4R producido por las neuronas NPY/AgRP hipotalámicas que impulsa el apetito y reduce el gasto energético). El equilibrio entre los agonistas derivados de POMC y el antagonismo de AgRP en MC3R y MC4R es un mecanismo regulatorio central del comportamiento alimentario y el peso corporal.
Cada subtipo de receptor del sistema melanocortina media efectos fisiológicos distintos. Los siguientes pasos describen los cinco subtipos de receptor y los compuestos de investigación que los tienen como diana.
MC1R: pigmentación cutánea y modulación inmunitaria
MC1R se expresa en los melanocitos de la piel y los folículos pilosos, y en células inmunitarias como macrófagos, células dendríticas y neutrófilos. En los melanocitos, la activación de MC1R por la alfa-MSH impulsa la vía Gs-AMPc-PKA, activando MITF, que regula transcripcionalmente al alza la tirosinasa, TYRP1 y DCT, las enzimas que convierten la tirosina en melanina. El daño en el ADN inducido por UV en los queratinocitos desencadena el procesamiento local de POMC en alfa-MSH, que actúa de forma paracrina sobre los melanocitos adyacentes, explicando la respuesta de bronceado UV. El folículo piloso determina el color del pelaje en los roedores a través de la activación relativa de MC1R por la alfa-MSH (produce eumelanina, pigmento negro/marrón) frente a la competencia de la proteína agouti (que desplaza hacia la feomelanina, pigmento amarillo/rojo). En las células inmunitarias, la activación de MC1R suprime la producción de citocinas proinflamatorias impulsada por NF-kB, una vía que contribuye a las propiedades antiinflamatorias observadas con Alpha-MSH.
MC2R: esteroidogénesis adrenocortical
MC2R (el receptor de ACTH) se expresa casi exclusivamente en la corteza suprarrenal. Es el receptor de la ACTH (hormona adrenocorticótropa), no de los péptidos melanocortina más cortos como la alfa-MSH, que no tienen alta afinidad por MC2R. La unión de ACTH impulsa la señalización AMPc-PKA en las células de la corteza suprarrenal, activando la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR), que permite el transporte de colesterol hacia las mitocondrias, el paso limitante de la velocidad de la biosíntesis de cortisol. MC2R no es, por tanto, una diana principal de los péptidos melanocortina de investigación sintéticos (PT-141, MT-II, Alpha-MSH) a las dosis de investigación habituales.
MC3R: homeostasis energética e inflamación periférica
MC3R se expresa en el hipotálamo (especialmente en el núcleo arqueado), el sistema límbico, el tronco encefálico y en células inmunitarias periféricas. Su función hipotalámica implica la homeostasis energética: los ratones con deficiencia de MC3R desarrollan obesidad con aumento de masa grasa y reducción de masa magra, lo que indica que MC3R contribuye normalmente a la supresión del apetito y el reparto energético. MC3R también se expresa en las propias neuronas NPY/AgRP, donde su activación produce retroalimentación autoinhibitoria, amortiguando la señal de hambre impulsada por AgRP. Los agonistas melanocortina sintéticos con actividad en MC3R (incluidos Melanotan II y Alpha-MSH) pueden contribuir a sus efectos supresores del apetito a través de este receptor, con mecanismos distintos a los mediados por MC4R.
MC4R: excitación sexual, supresión del apetito y gasto energético
MC4R se expresa ampliamente en el sistema nervioso central, especialmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), el núcleo dorsomedial y los núcleos del tronco encefálico. Es el receptor que media la supresión del apetito y el aumento del gasto energético en respuesta a la alfa-MSH y es la razón por la que las mutaciones de pérdida de función de MC4R causan la forma monogénica más común de obesidad en humanos. Por separado, la activación de MC4R en el área preóptica medial y los circuitos límbicos desencadena la señalización corriente abajo de oxitocina y dopamina, generando la respuesta central de excitación y deseo que es la base del mecanismo aprobado por la FDA de PT-141 (Bremelanotida). Este mecanismo central es mecanísticamente distinto de los inhibidores de PDE5, que actúan periféricamente sobre el músculo liso vascular. El agonismo de MC4R produce la supresión del apetito y el efecto de excitación sexual a través del mismo receptor, lo que explica por qué las dosis más altas de agonistas melanocortina producen anorexia dependiente de la dosis junto a la excitación sexual.
MC5R: regulación de glándulas exocrinas
MC5R se expresa predominantemente en glándulas exocrinas (lagrimales, salivales, prepuciales, de Harder, sebáceas) y en músculo esquelético y células inmunitarias. Su función fisiológica está menos caracterizada que la de MC1R a MC4R; los ratones con deficiencia de MC5R muestran secreciones exocrinas reducidas y producción alterada de feromonas. MC5R no es una diana principal de los compuestos de investigación actualmente perfilados en WikiPeptide; su activación a dosis farmacológicas de agonistas no selectivos como Melanotan II puede contribuir a algunos efectos periféricos, pero no es la base de sus principales aplicaciones de investigación.
| Compuesto | Perfil de receptor | Perfil |
|---|---|---|
| PT-141 (Bremelanotida) | Agonista preferente de MC3R y MC4R; aprobado por la FDA para el TDSH en mujeres premenopáusicas como Vyleesi; mecanismo central de excitación sexual a través de MC4R en circuitos hipotalámicos y límbicos; actividad residual en MC1R | Ver perfil |
| Melanotan II | Agonista no selectivo en MC1R a MC5R; intensos efectos de bronceado (MC1R) y excitación sexual (MC4R); sin aprobación regulatoria; perfil de efectos secundarios más amplio que PT-141 | Ver perfil |
| Alpha-MSH | Péptido endógeno de 13 residuos derivado de POMC; activa MC1R (pigmentación, supresión inmunitaria), MC3R (homeostasis energética), MC4R (supresión del apetito); la corta semivida plasmática limita su uso en investigación | Ver perfil |
El sistema melanocortina fue caracterizándose progresivamente a partir de los años cincuenta, cuando se descubrió que los extractos hipofisarios producían efectos de oscurecimiento cutáneo en ranas. La identificación del POMC como precursor común de múltiples péptidos biológicamente distintos en los años setenta y ochenta fue un hito en neuroendocrinología. Los cinco subtipos de receptor melanocortina fueron clonados entre 1992 y 1994, lo que permitió la investigación farmacológica dirigida. MC4R se convirtió en un foco de intensa investigación sobre la obesidad tras el descubrimiento en 1997 de que los ratones con deficiencia de MC4R desarrollan obesidad grave, y la posterior identificación de las mutaciones de pérdida de función de MC4R como la causa monogénica conocida más común de obesidad humana. MC4R es ahora una diana terapéutica para la obesidad grave; Setmelanotida (Imcivree), un agonista de MC4R, recibió la aprobación de la FDA en 2020 para la obesidad en pacientes con deficiencia rara de POMC, PCSK1 o LEPR.
PT-141 fue desarrollado a partir de Melanotan II en la Universidad de Arizona en un programa originalmente destinado a crear un agente bronceador. Los ensayos clínicos de fase 1 y 2 posteriores identificaron efectos centrales de excitación sexual. Palatin Technologies avanzó Bremelanotida (PT-141) en el desarrollo clínico, recibiendo la aprobación de la FDA para el TDSH en mujeres premenopáusicas en 2019 como Vyleesi, el primer agente basado en melanocortina aprobado para la función sexual. Los agentes que tienen como diana MC1R han avanzado hasta la aprobación en la rara enfermedad fotodermatológica protoporfiria eritropoyética: la afamelanotida (Scenesse) está aprobada en Europa y los Estados Unidos para esta indicación, y Melanotan I es un análogo anterior investigado en el mismo contexto.