Mecanismo
El factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) media la mayoría de los efectos anabólicos de la hormona del crecimiento en los tejidos periféricos. Producido principalmente en el hígado tras la activación del receptor de GH, el IGF-1 actúa sobre una tirosina quinasa receptora para impulsar la síntesis proteica PI3K-Akt-mTOR y la proliferación celular MAPK-ERK.
El IGF-1 (Factor de Crecimiento Similar a la Insulina 1) es un péptido de cadena única de 70 aminoácidos con homología estructural con la proinsulina, de la que deriva su nombre. Es el principal mediador de los efectos anabólicos y promotores del crecimiento de la hormona del crecimiento en los tejidos periféricos, producido principalmente en el hígado en respuesta a la activación del receptor de GH mediante la cascada de señalización JAK2-STAT5b. El eje GH-IGF-1 es una cascada neuroendocrina jerárquica: el GHRH hipotalámico (y la ghrelina actuando a través de GHS-R1a) estimula la secreción hipofisaria de GH, la GH circulante impulsa la síntesis hepática de IGF-1, y el IGF-1 actúa entonces sobre los tejidos de todo el organismo. El IGF-1 también ejerce retroalimentación negativa sobre la secreción de GH tanto a nivel hipotalámico (aumentando la somatostatina) como a nivel hipofisario (inhibición directa de la secreción de GH), formando un circuito regulatorio cerrado.
El receptor de IGF-1 (IGF-1R) es estructuralmente homólogo al receptor de insulina (IR), perteneciendo ambos a la familia de receptores tirosina quinasa (RTK). IGF-1R es un complejo transmembrana heterotetramerico que consta de dos subunidades alfa extracelulares (que unen IGF-1) y dos subunidades beta transmembrana (que albergan los dominios tirosina quinasa intracelulares). La homología estructural y de señalización entre IGF-1R e IR implica que el IGF-1 a altas concentraciones puede activar de forma cruzada el receptor de insulina, contribuyendo al efecto agudo de reducción de la glucosa observado con la administración exógena de IGF-1.
El IGF-1 producido localmente en músculo, hueso y otros tejidos (IGF-1 autocrino y paracrino) está regulado en parte por la acción local de GH y en parte por la carga mecánica y otros estímulos, lo que convierte al IGF-1 producido localmente en un mediador clave de la hipertrofia muscular inducida por el ejercicio, independiente del IGF-1 hepático circulante.
Para comprender la vía del IGF-1 es necesario seguir la señal desde la unión del IGF-1 en la superficie del receptor hasta las dos cascadas principales corriente abajo que impulsan sus efectos biológicos.
Activación y autofosforilación del receptor IGF-1
El IGF-1 se une a las subunidades alfa extracelulares de IGF-1R, induciendo un cambio conformacional que aproxima los dominios tirosina quinasa de las subunidades beta intracelulares. Esta proximidad desencadena la transfosforilación: cada dominio quinasa fosforila los residuos de tirosina en la subunidad beta opuesta, activando ambos dominios quinasa en un proceso autorreforzante denominado autofosforilación. Tres residuos de tirosina en el bucle de activación de la quinasa (Y1158, Y1162, Y1163) son los principales sitios de autofosforilación; su fosforilación abre el sitio activo de la quinasa y permite la unión del sustrato. El IGF-1R activado fosforila a continuación proteínas de anclaje intracelulares, incluidas IRS-1 (sustrato del receptor de insulina 1) y Shc, creando sitios de anclaje de fosfotirosina que reclutan complejos de señalización corriente abajo.
PI3K-Akt-mTOR: la vía anabólica y de supervivencia
IRS-1 fosforilado recluta y activa PI3K (fosfoinositida 3-quinasa, específicamente el heterodímero p85/p110). PI3K fosforila PIP2 (fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato) a PIP3, que recluta PDK1 y Akt hacia el folículo interno de la membrana plasmática. PDK1 fosforila Akt en Thr308; mTORC2 fosforila Akt en Ser473, activando Akt completamente. Akt activada fosforila y activa mTORC1 (mediante inhibición de TSC1/2), que impulsa la síntesis proteica ribosomal al fosforilar 4E-BP1 (liberando eIF4E para la iniciación de la traducción dependiente de la caperuza) y S6K1. Akt fosforila e inactiva simultáneamente los factores de transcripción FOXO, suprimiendo la transcripción de atrogina-1 y MuRF-1 (ligasas E3 de ubiquitina muscular responsables de la degradación de proteínas musculares), y fosforila GSK-3beta, inhibiéndola y promoviendo así la síntesis de glucógeno y la entrada en el ciclo celular. El efecto anabólico neto en el músculo es el aumento de la síntesis proteica y la disminución de la degradación proteica, los factores fundamentales de la hipertrofia muscular.
MAPK-ERK: la vía de proliferación y diferenciación
Shc fosforilado (otro sustrato de IGF-1R) recluta el complejo Grb2-SOS, que activa la GTPasa Ras catalizando el intercambio de GDP a GTP. Ras activada (RasGTP) desencadena una cascada de quinasas: Ras activa Raf, Raf activa MEK1/2, y MEK1/2 activa ERK1/2 (quinasas reguladas por señales extracelulares 1 y 2) mediante doble fosforilación. ERK1/2 activadas se translocan al núcleo, donde fosforilan y activan factores de transcripción como Elk-1, c-Fos y c-Jun, impulsando la expresión de genes inmediatamente tempranos implicados en la entrada en el ciclo celular y la diferenciación. En el músculo, la señalización MAPK-ERK es importante para la proliferación de células satélite (células madre musculares) y la fase temprana de la diferenciación miogénica. La vía MAPK-ERK es también el mecanismo principal por el que la señalización sostenida de IGF-1 promueve la proliferación celular de manera relevante en oncología: MAPK-ERK activa la expresión de ciclina D1, impulsando la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S.
Proteínas de unión a IGF y fracción libre frente a unida
Al menos seis proteínas de unión a IGF (IGFBP-1 a IGFBP-6) regulan la biodisponibilidad del IGF-1 compitiendo con IGF-1R por la unión al IGF-1. IGFBP-3 es la IGFBP predominante en circulación y, junto con la subunidad ácido-lábil (ALS), forma un complejo ternario que transporta aproximadamente el 75 al 80 por ciento del IGF-1 circulante con una semivida de 12 a 15 horas. IGFBP-1 e IGFBP-2 regulan los cambios agudos en el IGF-1 libre. El IGF-1 libre (aproximadamente el 1 por ciento del IGF-1 circulante total) es la fracción disponible para la unión inmediata al receptor. IGF-1 LR3 evita la secuestración por IGFBPs gracias a su afinidad drásticamente reducida hacia ellas, aumentando la fracción libre desde aproximadamente el 1 por ciento hasta una proporción sustancialmente mayor, y extendiendo la duración efectiva accesible al receptor desde minutos (IGF-1 libre nativo) hasta aproximadamente 12 a 15 horas.
| Compuesto | Papel en la vía IGF-1 | Perfil |
|---|---|---|
| IGF-1 (nativo y LR3) | Agonista directo de IGF-1R; activa tanto PI3K-Akt-mTOR como MAPK-ERK; la forma LR3 evita la secuestración por IGFBP para una disponibilidad prolongada en el receptor | Ver perfil |
| BPC-157 | Modulador indirecto de factores de crecimiento: regula al alza la expresión de VEGF, FGF y PDGF en los sitios de lesión; no actúa directamente sobre IGF-1R | Ver perfil |
Los GHRPs y los análogos de GHRH estimulan el IGF-1 de forma indirecta impulsando la secreción de GH, que a su vez regula al alza la producción hepática de IGF-1 a través del eje GH-IGF-1. Esta página aborda la señalización del receptor corriente abajo; la página del mecanismo de secreción de hormona del crecimiento cubre el eje GH ascendente.
El IGF-1 fue caracterizado a finales de los años setenta tras el descubrimiento de que el hígado producía un factor de sulfatación en respuesta a la GH. Inicialmente denominado somatomedina C, fue rebautizado como IGF-1 tras reconocerse su homología estructural con la proinsulina. El IGF-1 humano recombinante (mecasermina, Increlex) cuenta con aprobación de la FDA para el retraso del crecimiento en niños con deficiencia grave de IGF-1 primaria (síndrome de Laron), afecciones en las que el eje GH-IGF-1 es funcional a nivel de secreción de GH pero disfuncional a nivel del GHR hepático o de la síntesis de IGF-1. Fuera de esta indicación, el IGF-1 exógeno no tiene aprobación regulatoria.
La relación entre los niveles circulantes elevados de IGF-1 y el riesgo de cáncer es una de las asociaciones epidemiológicas más extensamente estudiadas en oncología. Los estudios de cohortes han asociado de forma consistente concentraciones séricas más altas de IGF-1 con un riesgo modestamente elevado de cáncer colorrectal, de próstata y de mama premenopáusico. El mecanismo propuesto implica la proliferación celular impulsada por MAPK-ERK y la supresión de la apoptosis mediada por PI3K-Akt. La direccionalidad de la asociación es debatida; la confusión por composición corporal, dieta y actividad física es sustancial. El IGF-1 está prohibido en el deporte competitivo por la WADA dentro de la categoría de hormonas peptídicas y factores de crecimiento; su uso probablemente también está prohibido en cualquier jurisdicción que restrinja las sustancias biológicas no aprobadas para uso humano.