Механизм
Меланокортиновая система включает пять подтипов рецепторов (MC1R-MC5R), активируемых пептидами, производными ПОМК (проопиомеланокортина), с функциями, охватывающими пигментацию кожи, аппетит и энергетический гомеостаз, сексуальное возбуждение и иммунную модуляцию. Исследовательские соединения PT-141, Melanotan II и альфа-МСГ действуют в рамках этой системы.
Меланокортиновая система определяется пятью рецепторами, сопряжёнными с G-белком (GPCR), обозначаемыми как MC1R-MC5R, и их эндогенными пептидными лигандами, производными белка-предшественника ПОМК. Термин «меланокортин» был введён для отражения двух первоначально охарактеризованных функций этих пептидов: мел- (от меланогенеза, пигментации кожи, обусловленной MC1R) и кортин (от кортикотропина, молекулы АКТГ, имеющей общее происхождение из ПОМК и регулирующей надпочечниковый кортизол через MC2R). С тех пор полный биологический охват системы существенно расширился: MC3R и MC4R в гипоталамусе регулируют аппетит, расход энергии и сексуальную функцию, а MC1R на иммунных клетках подавляет воспаление через ингибирование NF-kB.
Все пять меланокортиновых рецепторов являются GPCR класса A, связывающимися с Gs и активирующими аденилатциклазу для повышения внутриклеточного цАМФ и активации протеинкиназы A (PKA). Каскад цАМФ-PKA является общим внутриклеточным путём, хотя биологический результат глубоко различается в зависимости от типа клеток: в меланоцитах PKA активирует MITF (транскрипционный фактор, ассоциированный с микрофтальмией), который управляет синтезом меланина; в паравентрикулярном ядре гипоталамуса активация PKA в нейронах, экспрессирующих MC4R, стимулирует расход энергии и подавляет аппетит; в гипофизе MC2R (рецептор АКТГ) активирует стероидогенные ферменты; в клетках коры надпочечника PKA обеспечивает синтез кортизола.
Меланокортиновая система также включает двух эндогенных антагонистов: белок агути (конкурентный антагонист MC1R и MC4R, вырабатываемый клетками волосяного фолликула и определяющий жёлтый vs тёмный цвет шерсти у грызунов) и агути-родственный пептид (AgRP, инверсный агонист MC3R и MC4R, вырабатываемый гипоталамическими нейронами NPY/AgRP и стимулирующий аппетит при снижении расхода энергии). Баланс между агонистами, производными ПОМК, и антагонизмом AgRP на MC3R и MC4R является центральным регуляторным механизмом пищевого поведения и массы тела.
Каждый подтип рецептора в меланокортиновой системе опосредует отдельные физиологические эффекты. Следующие шаги прослеживают пять подтипов рецепторов и исследовательские соединения, воздействующие на них.
MC1R: пигментация кожи и иммунная модуляция
MC1R экспрессируется на меланоцитах кожи и волосяных фолликулов, а также на иммунных клетках, включая макрофаги, дендритные клетки и нейтрофилы. В меланоцитах активация MC1R альфа-МСГ запускает путь Gs-цАМФ-PKA, активирующий MITF, который транскрипционно повышает экспрессию тирозиназы, TYRP1 и DCT - ферментов, преобразующих тирозин в меланин. УФ-индуцированное повреждение ДНК в кератиноцитах запускает местный процессинг ПОМК до альфа-МСГ, который паракринно действует на соседние меланоциты, объясняя УФ-реакцию загара. Волосяной фолликул определяет цвет шерсти у грызунов через относительную активацию MC1R альфа-МСГ (продуцирует эумеланин - чёрный/коричневый пигмент) в сравнении с конкуренцией агути (смещает к феомеланину - жёлтому/красному пигменту). На иммунных клетках активация MC1R подавляет опосредованную NF-kB продукцию провоспалительных цитокинов - путь, вносящий вклад в противовоспалительные свойства альфа-МСГ.
MC2R: стероидогенез в коре надпочечников
MC2R (рецептор АКТГ) экспрессируется почти исключительно в коре надпочечников. Это рецептор для АКТГ (адренокортикотропного гормона), но не для более коротких меланокортиновых пептидов, таких как альфа-МСГ, которые не обладают высоким сродством к MC2R. Связывание АКТГ запускает сигнализацию цАМФ-PKA в клетках коры надпочечников, активируя стероидогенный острый регуляторный белок (StAR), который обеспечивает транспорт холестерина в митохондрии - лимитирующий шаг биосинтеза кортизола. MC2R не является основной мишенью синтетических исследовательских меланокортиновых пептидов (PT-141, МТ-II, альфа-МСГ) при типичных исследовательских дозах.
MC3R: энергетический гомеостаз и периферическое воспаление
MC3R экспрессируется в гипоталамусе (особенно в дугообразном ядре), лимбической системе, стволе мозга и на периферических иммунных клетках. Его гипоталамическая роль связана с энергетическим гомеостазом: у мышей с дефицитом MC3R развивается ожирение с увеличенной жировой массой и сниженной мышечной, что указывает на то, что MC3R в норме вносит вклад в подавление аппетита и распределение энергии. MC3R также экспрессируется на самих нейронах NPY/AgRP, где его активация создаёт аутоингибиторную обратную связь, ослабляя обусловленный AgRP сигнал голода. Синтетические агонисты меланокортина с активностью в отношении MC3R (включая Melanotan II и альфа-МСГ) могут через этот рецептор вносить вклад в подавление аппетита, отличный от механизмов через MC4R.
MC4R: сексуальное возбуждение, подавление аппетита и расход энергии
MC4R широко экспрессируется в центральной нервной системе, особенно в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (ПВЯ), дорсомедиальном ядре и ядрах ствола мозга. Именно этот рецептор опосредует подавление аппетита и увеличение расхода энергии в ответ на альфа-МСГ, и именно по этой причине потеря функции MC4R является наиболее распространённой однородственной формой ожирения у человека. Параллельно активация MC4R в медиальной преоптической области и лимбических цепях запускает нисходящее оксито- и дофаминергическую сигнализацию, генерируя центральный ответ возбуждения и желания, который лежит в основе одобренного FDA механизма PT-141 (бремеланотида). Этот центральный механизм механистически отличен от ингибиторов ФДЭ-5, действующих периферически на сосудистую гладкую мускулатуру. Агонизм MC4R вызывает подавление аппетита и сексуальное возбуждение через один и тот же рецептор, что объясняет дозозависимую анорексию при более высоких дозах агонистов меланокортина.
MC5R: регуляция экзокринных желёз
MC5R экспрессируется преимущественно в экзокринных железах (слёзные, слюнные, препуциальные, хардеровские, сальные), а также в скелетных мышцах и иммунных клетках. Его физиологическая роль охарактеризована менее полно, чем у MC1R-MC4R; у мышей с дефицитом MC5R наблюдается снижение экзокринных секреций и изменения феромонной продукции. MC5R не является основной мишенью исследовательских соединений, профилируемых на WikiPeptide; его активация при фармакологических дозах неселективных агонистов, таких как Melanotan II, может вносить вклад в некоторые периферические эффекты, но не является основой их первичных исследовательских применений.
| Соединение | Профиль рецептора | Профиль |
|---|---|---|
| PT-141 (Bremelanotide) | Предпочтительный агонист MC3R и MC4R; одобрен FDA как Vyleesi для ГСРВ у женщин в пременопаузе; центральный механизм сексуального возбуждения через MC4R в гипоталамических и лимбических цепях; остаточная активность MC1R | Смотреть профиль |
| Melanotan II | Неселективный агонист MC1R-MC5R; выраженные эффекты загара (MC1R) и сексуального возбуждения (MC4R); регуляторного одобрения нет; более широкий профиль нежелательных эффектов по сравнению с PT-141 | Смотреть профиль |
| Альфа-МСГ | Эндогенный 13-остаточный пептид, производный ПОМК; активирует MC1R (пигментация, иммуносупрессия), MC3R (энергетический гомеостаз), MC4R (подавление аппетита); короткий период полувыведения ограничивает исследовательское применение | Смотреть профиль |
Меланокортиновая система последовательно характеризовалась с 1950-х годов, начиная с открытия того, что экстракты гипофиза вызывают потемнение кожи у лягушек. Идентификация ПОМК как общего предшественника множества биологически различных пептидов в 1970-80-х годах стала вехой в нейроэндокринологии. Пять подтипов меланокортиновых рецепторов были клонированы в период с 1992 по 1994 год, что открыло возможности для целевых фармакологических исследований. MC4R стал объектом интенсивных исследований ожирения после открытия в 1997 году того, что у мышей с дефицитом MC4R развивается тяжёлое ожирение, и последующего выявления мутаций с потерей функции MC4R как наиболее известной однородственной причины ожирения у человека. MC4R теперь является терапевтической мишенью при тяжёлом ожирении; сетмеланотид (Imcivree), агонист MC4R, получил одобрение FDA в 2020 году для лечения ожирения у пациентов с редким дефицитом ПОМК, PCSK1 или LEPR.
PT-141 был разработан из Melanotan II в Университете Аризоны в рамках программы, изначально направленной на создание средства для загара. В ходе последующих испытаний фаз 1 и 2 были выявлены центральные эффекты сексуального возбуждения. Компания Palatin Technologies продвинула бремеланотид (PT-141) через клинические разработки, получив одобрение FDA для ГСРВ у женщин в пременопаузе в 2019 году как Vyleesi - первого одобренного меланокортин-основанного средства для сексуальной функции. Агенты, таргетирующие MC1R, достигли одобрения при редком заболевании - эритропоэтической протопорфирии: афамеланотид (Scenesse) одобрен в Европе и США по этому показанию, а мелатонин I является более ранним аналогом, исследованным в том же контексте.
Активация меланокортиновых рецепторов
Детальная активация на уровне рецептора: сигнализация цАМФ, пути пигментации и возбуждения.
Меланокортиновые пептиды, обзор класса
PT-141, Melanotan II, альфа-МСГ: сравнение соединений в меланокортиновом классе.
Путь IGF-1
Отдельный анаболический сигнальный путь пептидов для сравнения.