Механизм
Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) опосредует большинство анаболических эффектов гормона роста в периферических тканях. Синтезируемый преимущественно в печени после активации рецептора ГР, IGF-1 действует на рецепторную тирозинкиназу, стимулируя синтез белка через PI3K-Akt-mTOR и пролиферацию клеток через MAPK-ERK; IGF-1 является основным исследовательским соединением в этом пути.
IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста 1) - одноцепочечный пептид из 70 аминокислот со структурной гомологией проинсулину, от которого происходит его название. Он является основным медиатором анаболических и ростовых эффектов гормона роста в периферических тканях, синтезируясь преимущественно в печени в ответ на активацию рецептора ГР через каскад JAK2-STAT5b. Ось ГР-IGF-1 представляет собой иерархический нейроэндокринный каскад: гипоталамический GHRH (и грелин, действующий через GHS-R1a) стимулирует секрецию ГР гипофизом, циркулирующий ГР стимулирует синтез IGF-1 в печени, а IGF-1 воздействует на ткани всего организма. IGF-1 также оказывает отрицательную обратную связь на секрецию ГР как на уровне гипоталамуса (повышая соматостатин), так и на уровне гипофиза (прямое угнетение секреции ГР), формируя замкнутую регуляторную петлю.
Рецептор IGF-1 (IGF-1R) структурно гомологичен рецептору инсулина (IR): оба относятся к семейству рецепторных тирозинкиназ (RTK). IGF-1R представляет собой гетеротетрамерный трансмембранный комплекс, состоящий из двух внеклеточных альфа-субъединиц (связывающих IGF-1) и двух трансмембранных бета-субъединиц (несущих внутриклеточные тирозинкиназные домены). Структурная и сигнальная гомология между IGF-1R и IR означает, что IGF-1 в высоких концентрациях может перекрёстно активировать рецептор инсулина, способствуя острому снижению глюкозы, наблюдаемому при экзогенном введении IGF-1.
Локально синтезируемый IGF-1 в мышцах, костях и других тканях (аутокринный и паракринный IGF-1) регулируется частично местным действием ГР, а частично - механической нагрузкой и другими стимулами, что делает местный IGF-1 ключевым медиатором индуцированной физической нагрузкой мышечной гипертрофии, независимо от циркулирующего печёночного IGF-1.
Понимание пути IGF-1 требует прослеживания сигнала от связывания IGF-1 на поверхности рецептора до двух основных нисходящих каскадов, определяющих его биологические эффекты.
Активация рецептора IGF-1 и аутофосфорилирование
IGF-1 связывается с внеклеточными альфа-субъединицами IGF-1R, индуцируя конформационное изменение, которое сближает внутриклеточные тирозинкиназные домены бета-субъединиц. Это сближение запускает трансфосфорилирование: каждый кинарный домен фосфорилирует тирозиновые остатки на противоположной бета-субъединице, активируя оба кинарных домена в самоусиливающемся процессе - аутофосфорилировании. Три тирозиновых остатка в петле активации киназы (Y1158, Y1162, Y1163) являются основными сайтами аутофосфорилирования; их фосфорилирование открывает активный центр киназы и обеспечивает связывание субстрата. Активированный IGF-1R затем фосфорилирует внутриклеточные стыковочные белки, включая IRS-1 (субстрат инсулинового рецептора 1) и Shc, создавая фосфотирозиновые сайты для рекрутирования нисходящих сигнальных комплексов.
PI3K-Akt-mTOR: анаболический путь и путь выживания
Фосфорилированный IRS-1 рекрутирует и активирует PI3K (фосфоинозитид-3-киназу, конкретно гетеродимер p85/p110). PI3K фосфорилирует PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат) до PIP3, который привлекает PDK1 и Akt к внутреннему листку плазматической мембраны. PDK1 фосфорилирует Akt по Thr308; mTORC2 фосфорилирует Akt по Ser473, полностью активируя Akt. Активированный Akt фосфорилирует и активирует mTORC1 (через ингибирование TSC1/2), который стимулирует рибосомальный синтез белка путём фосфорилирования 4E-BP1 (высвобождая eIF4E для кэп-зависимой инициации трансляции) и S6K1 (фосфорилирующего рибосомальный белок S6 и eIF4B, повышая трансляционную ёмкость). Akt одновременно фосфорилирует и инактивирует транскрипционные факторы FOXO, подавляя транскрипцию атрогина-1 и MuRF-1 (убиквитин-E3-лигаз, ответственных за деградацию мышечного белка), и фосфорилирует GSK-3бета, ингибируя его и тем самым стимулируя синтез гликогена и вхождение в клеточный цикл. Нетто-анаболический эффект в мышцах: усиление синтеза белка и снижение его деградации - ключевые факторы мышечной гипертрофии.
MAPK-ERK: путь пролиферации и дифференцировки
Фосфорилированный Shc (другой субстрат IGF-1R) рекрутирует комплекс Grb2-SOS, который активирует GTPазу Ras, катализируя замену GDP на GTP. Активированный Ras (RasGTP) запускает киназный каскад: Ras активирует Raf, Raf активирует MEK1/2, а MEK1/2 активируют ERK1/2 (киназы 1 и 2, регулируемые внеклеточными сигналами) путём двойного фосфорилирования. Активированные ERK1/2 транслоцируются в ядро, где фосфорилируют и активируют транскрипционные факторы, включая Elk-1, c-Fos и c-Jun, стимулируя экспрессию немедленно-ранних генов, участвующих в вхождении в клеточный цикл и дифференцировке. В мышцах сигнализация MAPK-ERK важна для пролиферации сателлитных клеток (мышечных стволовых клеток) и ранней фазы миогенной дифференцировки. MAPK-ERK является также основным механизмом, посредством которого устойчивая сигнализация IGF-1 стимулирует пролиферацию клеток в контексте, значимом для онкологии: MAPK-ERK активирует экспрессию циклина D1, обеспечивая переход G1-S клеточного цикла.
IGF-связывающие белки и свободный vs связанный IGF-1
Не менее шести IGF-связывающих белков (IGFBP-1 - IGFBP-6) регулируют биодоступность IGF-1, конкурируя с IGF-1R за связывание IGF-1. IGFBP-3 является преобладающим циркулирующим IGFBP и совместно с кислотолабильной субъединицей (ALS) формирует тройной комплекс, переносящий около 75-80 процентов циркулирующего IGF-1 с периодом полувыведения 12-15 часов. IGFBP-1 и IGFBP-2 регулируют острые изменения свободного IGF-1. Свободный IGF-1 (около 1 процента от общего циркулирующего IGF-1) представляет собой фракцию, доступную для немедленного связывания с рецептором. IGF-1 LR3 обходит секвестрацию IGFBP благодаря резко сниженной аффинности к IGFBP, увеличивая свободную фракцию с примерно 1 процента до значительно большей доли и продлевая эффективную рецептор-доступную длительность с минут (нативный свободный IGF-1) до примерно 12-15 часов.
| Соединение | Роль в пути IGF-1 | Профиль |
|---|---|---|
| IGF-1 (нативный и LR3) | Прямой агонист IGF-1R; активирует как PI3K-Akt-mTOR, так и MAPK-ERK; форма LR3 обходит секвестрацию IGFBP для длительной доступности рецептора | Смотреть профиль |
| BPC-157 | Косвенный модулятор факторов роста: повышает экспрессию VEGF, FGF и PDGF в местах повреждения; не действует непосредственно на IGF-1R | Смотреть профиль |
GHRPs и аналоги GHRH стимулируют IGF-1 косвенно, усиливая секрецию ГР, который затем повышает печёночную продукцию IGF-1 через ось ГР-IGF-1. Страница механизма пути IGF-1 рассматривает нисходящую рецепторную сигнализацию; страница механизма секреции гормона роста охватывает вышестоящую ось ГР.
IGF-1 был охарактеризован в конце 1970-х годов после открытия того, что печень производит фактор сульфатации в ответ на ГР. Изначально обозначавшийся как соматомедин C, он был переименован в IGF-1 после признания его структурной гомологии с проинсулином. Рекомбинантный человеческий IGF-1 (мекасермин, Increlex) одобрен FDA для лечения задержки роста у детей с тяжёлым первичным дефицитом IGF-1 (синдром Ларона), то есть состояниями, при которых ось ГР-IGF-1 интактна на уровне секреции ГР, но нарушена на уровне печёночного рецептора ГР или синтеза IGF-1. За пределами этого показания экзогенный IGF-1 не имеет регуляторного одобрения.
Связь между повышенным циркулирующим IGF-1 и риском онкологических заболеваний является одной из наиболее широко изученных эпидемиологических ассоциаций в онкологии. Когортные исследования последовательно связывали более высокие уровни сывороточного IGF-1 с умеренно повышенным риском колоректального, простатического и пременопаузального рака молочной железы. Предлагаемый механизм включает управляемую MAPK-ERK пролиферацию клеток и обусловленное PI3K-Akt подавление апоптоза. Направленность этой ассоциации остаётся предметом дискуссий; конфаундинг со стороны состава тела, диеты и физической активности весьма значителен. IGF-1 запрещён в соревновательном спорте ВАДА в категории пептидных гормонов и факторов роста; его применение также, вероятно, запрещено в любой юрисдикции, ограничивающей неодобренные биологические вещества для применения человеком.
Путь секреции гормона роста
Вышестоящая ось: как GHRPs, аналоги GHRH и регуляция гипофиза определяют уровни ГР и, следовательно, IGF-1.
Рецептор грелина (GHS-R1a)
Сигнализация GHS-R1a: как GHRPs стимулируют секрецию ГР гипофизом и нисходящий ответ IGF-1.
Пептиды факторов роста, обзор класса
IGF-1 и BPC-157: прямая и косвенная модуляция сигнальных путей факторов роста.