Peptidklasse
Kationische, amphipathische Peptide, die mikrobielle Membranen direkt stören und die angeborene Immunsignalisierung modulieren, einschließlich des einzigen bekannten menschlichen Cathelicidins LL-37.
| Verbindung | Mechanismus | Hauptanwendung in der Forschung | Profil |
|---|---|---|---|
| LL-37 (Humanes Cathelicidin) | Amphipathische alpha-helikale Membranstörung; TLR4- und TLR9-Modulation; fördert Keratinozyten-Migration und Angiogenese | Antimikrobielle Aktivität, Wundheilung, angeborene Immunmodulation | Zum Profil |
Antimikrobielle Peptide (AMPs) sind kurze Peptide, typischerweise weniger als 50 Aminosäuren, die als Teil der angeborenen Immunität in nahezu allen Lebensbereichen produziert werden. Ihr bestimmendes Strukturmerkmal ist die Amphipathizität: Die Peptidkette ordnet sich so an, dass hydrophobe Reste auf einer Seite und kationische (positiv geladene) Reste auf der anderen Seite konzentriert sind. Diese Architektur ermöglicht es AMPs, elektrostatisch negativ geladene Bakterien- und Pilzzellmembranen anzuvisieren, während sie von der überwiegend neutralen Außenschicht menschlicher Zellen abgestoßen werden. Nach dem Membrankontakt lagern sich AMPs in die Lipiddoppelschicht ein, wo sie Poren bilden, die Membran nach einem teppichartigen Mechanismus fragmentieren oder durch das toroidale Porenmodell Membrankrümmung und Disruption auslösen, abhängig vom spezifischen Peptid und der Membranzusammensetzung.
LL-37 ist das einzige menschliche Cathelicidin. Es leitet sich vom Vorläuferprotein hCAP18 (humanes kationisches antimikrobielles Protein mit 18 kDa) ab, das vom CAMP-Gen kodiert und in sekundären Granula von Neutrophilen sowie anderen Immunzellen gespeichert wird. Bei Aktivierung spalten Serinproteasen hCAP18 und setzen das reife 37-Aminosäuren-lange C-terminale Fragment frei, das als LL-37 bezeichnet wird, benannt nach den beiden N-terminalen Leucinresten und der Gesamtpeptidlänge. Das reife Peptid nimmt in Gegenwart von Membranen eine alpha-helikale Konformation an, und diese Helix ist amphipathisch, mit einer hydrophoben Seite und einer kationischen Seite, die etwa 180 Grad voneinander getrennt sind. Die kationischen Reste werden elektrostatisch von der anionischen Bakterienmembran angezogen; die hydrophobe Seite lagert sich in den hydrophoben Kern der Lipiddoppelschicht ein, stört die strukturelle Integrität und verursacht Leckage oder Lyse.
Jenseits der direkten Membranstörung hat LL-37 pleiotrope immunmodulatorische Rollen. Es bindet und neutralisiert Lipopolysaccharid (LPS), dämpft übermäßige TLR4-vermittelte Entzündungsreaktionen auf gramnegative Bakterien. Es moduliert auch die TLR9-Signalgebung, interagiert mit dem Chemokinrezeptor FPRL1 (auch bekannt als FPR2), fördert die Keratinozyten-Migration relevant für die Wundre-Epithelisierung und reguliert angiogene Signalgebung einschließlich VEGF-Signalwegen hoch. Diese sekundären Rollen überschneiden sich erheblich mit denen von Peptiden der Thymosin-Klasse wie TB-500, obwohl die übergeordneten Mechanismen verschieden sind.
Die Cathelicidin-Familie wurde in den 1990er Jahren nach Identifizierung einer konservierten Cathelin-Domäne in neutrophilen antimikrobiellen Proteinen verschiedener Säugetiere charakterisiert. Während die meisten Säugetiere mehrere Cathelicidine exprimieren (Nagetiere exprimieren mindestens sechs), stellte sich heraus, dass Menschen nur ein einziges Cathelicidin-Gen, CAMP, exprimieren. Der einzigartige Einzelcathelicidin-Phänotyp beim Menschen wird auf evolutionäre Genreduktion zurückgeführt, wobei LL-37 den einzigen endogenen Vertreter dieser Klasse in der menschlichen Biologie darstellt.
Die klinische Untersuchung von LL-37 hat sich auf Wundheilungsanwendungen konzentriert. Eine Phase-1/2-Studie untersuchte die intradermale Injektion von LL-37 bei Patienten mit chronischen venösen Beinulzera, mit Befunden, die auf verbesserte Wundverschlussraten hindeuteten. Die Forschung zur topischen Anwendung war durch Herausforderungen bezüglich der Peptidstabilität im Wundmilieu und des Abbaus durch Wundproteasen eingeschränkt. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung wurde keine regulatorische Zulassung für irgendeine LL-37-Formulierung erteilt. Die Forschung hat auch die potenzielle Rolle von LL-37 bei entzündlichen Hauterkrankungen untersucht, da die LL-37-Expression in psoriatischer Haut deutlich hochreguliert ist, ein Befund, der Untersuchungen zu LL-37 sowohl als therapeutisches Ziel als auch als therapeutisches Mittel in verschiedenen Hautkrankheitskontexten angeregt hat.
LL-37
Das einzige menschliche Cathelicidin; aktiv gegen grampositive und gramnegative Bakterien, Pilze und einige behüllte Viren. Die Forschung hat subkutane und intradermale Injektionen für Wundheilung und Unterstützung der angeborenen Immunität untersucht. Anekdotische Forschungsberichte beschreiben typischerweise Dosen von 100 bis 200 mcg subkutan. Mechanistisch verschieden von Defensinen und Thymosin-Peptiden, trotz überschneidender gewebereparaturbezogener und immunbezogener Forschungskontexte.