Clase de péptido
Péptidos catiónicos y anfipáticos que alteran directamente las membranas microbianas y modulan la señalización de la inmunidad innata, incluida la única catelicidina humana conocida, LL-37.
| Compuesto | Mecanismo | Uso principal en investigación | Perfil |
|---|---|---|---|
| LL-37 (Catelicidina humana) | Disrupción de membrana mediante hélice alfa anfipática; modulación de TLR4 y TLR9; promueve la migración de queratinocitos y la angiogénesis | Actividad antimicrobiana, cicatrización de heridas, modulación de la inmunidad innata | Ver perfil |
Los péptidos antimicrobianos (PAMs) son péptidos cortos, generalmente de menos de 50 aminoácidos, que se producen como parte de la inmunidad innata en prácticamente todos los dominios de la vida. Su característica estructural definitoria es la anfipacidad: la cadena peptídica se organiza de modo que los residuos hidrofóbicos se agrupan en una cara y los residuos catiónicos (con carga positiva) en la otra. Esta arquitectura permite que los PAMs se dirijan electrostáticamente hacia las membranas celulares bacterianas y fúngicas, cargadas negativamente, mientras son repelidos por la cara externa predominantemente neutra de las células de mamífero. Al entrar en contacto con la membrana, los PAMs se insertan en la bicapa lipídica, donde forman poros, fragmentan la membrana mediante un mecanismo de alfombra, o inducen curvatura y disrupción de la membrana a través del modelo de poro toroidal, según el péptido específico y la composición de la membrana.
LL-37 es la única catelicidina humana. Deriva de la proteína precursora hCAP18 (proteína antimicrobiana catiónica humana de 18 kDa), codificada por el gen CAMP y almacenada en los gránulos secundarios de los neutrófilos y otras células inmunitarias. Tras la activación, las serinproteasas escinden hCAP18 para liberar el fragmento C-terminal maduro de 37 aminoácidos denominado LL-37, cuyo nombre hace referencia a los dos residuos de leucina en el extremo N-terminal y a la longitud total del péptido. El péptido maduro adopta una conformación de hélice alfa en presencia de membranas, y esta hélice es anfipática, con una cara hidrofóbica y una cara catiónica separadas aproximadamente 180 grados. Los residuos catiónicos se atraen electrostáticamente hacia la membrana bacteriana aniónica; la cara hidrofóbica se inserta en el núcleo hidrofóbico de la bicapa lipídica, comprometiendo la integridad estructural y causando fuga o lisis.
Más allá de la disrupción directa de la membrana, LL-37 posee funciones inmunomoduladoras pleiotrópicas. Se une y neutraliza el lipopolisacárido (LPS), atenuando las respuestas inflamatorias excesivas mediadas por TLR4 ante bacterias gramnegativas. También modula la señalización de TLR9, interactúa con el receptor de quimiocinas FPRL1 (también conocido como FPR2), promueve la migración de queratinocitos relevante para la reepitelización de heridas y regula al alza la señalización angiogénica, incluidas las vías de VEGF. Estas funciones secundarias se superponen sustancialmente con las de péptidos de la clase de las timosinas, como TB-500, aunque los mecanismos originarios son distintos.
La familia de las catelicidinas fue caracterizada en la década de 1990 tras la identificación de un dominio catelina conservado en las proteínas antimicrobianas de neutrófilos de distintos mamíferos. Mientras que la mayoría de los mamíferos expresan múltiples catelicidinas (los roedores expresan al menos seis), se descubrió que los humanos expresan un único gen catelicidina, CAMP. Se cree que el fenotipo humano de catelicidina única surgió por reducción génica evolutiva, siendo LL-37 el único representante endógeno de esta clase en la biología humana.
La investigación clínica de LL-37 se ha centrado en aplicaciones de cicatrización de heridas. Un estudio de Fase 1/2 examinó la inyección intradérmica de LL-37 en pacientes con úlceras venosas crónicas de pierna, con resultados que sugieren una mejora en las tasas de cierre de heridas. La investigación sobre aplicación tópica ha sido limitada por los desafíos relacionados con la estabilidad del péptido en el entorno de la herida y su degradación por las proteasas presentes en ella. En el momento de la publicación no se ha otorgado ninguna aprobación regulatoria para ninguna formulación de LL-37. La investigación también ha explorado el posible papel de LL-37 en enfermedades cutáneas inflamatorias, dado que su expresión está marcadamente elevada en la piel psoriásica, un hallazgo que ha impulsado el estudio de LL-37 tanto como diana terapéutica como agente terapéutico en distintos contextos de enfermedad cutánea.
LL-37
La única catelicidina humana; activa frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, hongos y algunos virus con envoltura. La investigación ha explorado la inyección subcutánea e intradérmica para la cicatrización de heridas y el apoyo inmunitario innato. Los relatos de investigación anecdótica describen habitualmente dosis de 100 a 200 mcg por vía subcutánea. Se distingue de las defensinas y los péptidos de timosina en su mecanismo, pese a que los contextos de investigación relacionados con la reparación tisular y la inmunidad se superponen.