Peptideklasse
Kationische, amfipathische peptiden die microbiële membranen direct verstoren en de aangeboren immuunsignalering moduleren, waaronder het enige bekende menselijke cathelicidine, LL-37.
| Verbinding | Mechanisme | Primair gerapporteerd gebruik | Profiel |
|---|---|---|---|
| LL-37 (Menselijk Cathelicidine) | Amfipathische alfa-helicale membraandisruptie; TLR4- en TLR9-modulatie; bevordert keratinocytenmigratie en angiogenese | Antimicrobiële activiteit, wondgenezing, modulatie van aangeboren immuniteit | Bekijk profiel |
Huidig één lid. LL-37 is het enige endogene menselijke cathelicidine en de enige vertegenwoordiger van deze klasse in de menselijke biologie.
Antimicrobiële peptiden (AMP's) zijn korte peptiden, doorgaans minder dan 50 aminozuren, die worden geproduceerd als onderdeel van de aangeboren immuniteit in vrijwel alle levensvormen. Hun bepalende structurele kenmerk is amfipathiciteit: de peptideketen schikt zich zodanig dat hydrofobe residuen op één vlak clusteren en kationische (positief geladen) residuen op het andere vlak. Deze architectuur maakt het voor AMP's mogelijk elektrostatisch negatief geladen bacteriële en schimmelcelmembranen aan te vallen, terwijl ze worden afgestoten door het overwegend neutrale buitenste blaadje van zoogdiercellen. Bij membraancontact voegen AMP's zich in de lipidendubbele laag in, waar ze poriën vormen, het membraan fragmenteren via een tapijtmechanisme, of membraankromming en disruptie veroorzaken via het toroïdaal-porenmodel, afhankelijk van het specifieke peptide en de membraansamenstelling.
LL-37 is het enige menselijke cathelicidine. Het wordt afgeleid van het precursoreiwit hCAP18 (humaan kationisch antimicrobieel eiwit van 18 kDa), gecodeerd door het CAMP-gen en opgeslagen in secundaire granulen van neutrofielen en andere immuuncellen. Bij activering klieven serine-proteases hCAP18 om het rijpe 37-aminozuur C-terminale fragment LL-37 vrij te maken, vernoemd naar de twee N-terminale leucineresiduen en de totale peptidelengte. Het rijpe peptide neemt een alfa-helicale conformatie aan in aanwezigheid van membranen; deze helix is amfipathisch, met een hydrofoob vlak en een kationisch vlak gescheiden door circa 180 graden. De kationische residuen worden elektrostatisch aangetrokken tot het anionische bacteriemembraan; het hydrofobe vlak voegt zich in de hydrofobe kern van de lipidendubbele laag in, waardoor de structurele integriteit wordt verstoord en lekkage of lyse optreedt.
Naast directe membraandisruptie heeft LL-37 pleiotrope immuunmodulerende rollen. Het bindt en neutraliseert lipopolysacharide (LPS), waardoor overmatige TLR4-gemedieerde ontstekingsreacties op gram-negatieve bacteriën worden gedempt. Het moduleert ook TLR9-signalering, interageert met de chemokinereceptor FPRL1 (ook bekend als FPR2), bevordert keratinocytenmigratie relevant voor wondre-epithelialisatie, en reguleert angiogene signalering opwaarts, waaronder VEGF-routes. Deze secundaire rollen overlappen aanzienlijk met die van peptiden in de thymosinklasse, zoals TB-500, hoewel de upstream mechanismen onderscheidend zijn.
De cathelicidinfamilie werd in de jaren negentig gekarakteriseerd na identificatie van een geconserveerd cathelinesdomein in antimicrobiële eiwitten van neutrofielen bij zoogdieren. Terwijl de meeste zoogdieren meerdere cathelicidinen tot expressie brengen (knaagdieren ten minste zes), bleek dat mensen slechts één cathelicidinegen tot expressie brengen: CAMP. Het unieke enkelvoudige cathelicidinefenotype bij mensen wordt verondersteld te zijn ontstaan door evolutionaire genreductie, waarbij LL-37 de enige endogene vertegenwoordiger van deze klasse in de menselijke biologie vormt.
Klinisch onderzoek naar LL-37 heeft zich gericht op toepassingen voor wondgenezing. Een fase 1/2-studie onderzocht intradermale injectie van LL-37 bij patiënten met chronische veneuze beenulcera, met bevindingen die op verbeterde wondsluitingspercentages wezen. Onderzoek naar topische toepassing werd beperkt door uitdagingen met betrekking tot peptidestabiliteit in de wonomgeving en afbraak door wondproteases. Ten tijde van publicatie is geen goedkeuring voor enige LL-37-formulering verleend. Onderzoek heeft ook de mogelijke rol van LL-37 bij inflammatoire huidaandoeningen onderzocht, aangezien LL-37-expressie sterk is opgereguleerd in psoriahuid. Deze bevinding heeft onderzoek gestimuleerd naar LL-37 als zowel therapeutisch doelwit als therapeutisch middel in verschillende huidziekte-contexten.
LL-37
Het enige menselijke cathelicidine; actief tegen gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, schimmels en sommige enveloped virussen. Onderzoek heeft subcutane en intradermale injectie voor wondgenezing en ondersteuning van de aangeboren immuniteit onderzocht. Anekdotische onderzoeksverslagen beschrijven doorgaans doses van 100 tot 200 mcg subcutaan. Onderscheiden van defensinen en thymosine-peptiden in mechanisme, ondanks overlappende weefselreparatie- en immuun-gerelateerde onderzoekscontexten.