Classe de peptide
Peptides cationiques amphipathiques qui perturbent directement les membranes microbiennes et modulent la signalisation immunitaire innée, notamment l'unique cathélicidine humaine connue : LL-37.
| Composé | Mécanisme | Usage principal en recherche | Profil |
|---|---|---|---|
| LL-37 (Cathélicidine humaine) | Disruption membranaire hélicoïdale alpha amphipathique ; modulation de TLR4 et TLR9 ; promotion de la migration des kératinocytes et de l'angiogenèse | Activité antimicrobienne, cicatrisation, modulation immunitaire innée | Voir le profil |
Les peptides antimicrobiens (PAM) sont de courts peptides, comportant généralement moins de 50 acides aminés, produits dans le cadre de l'immunité innée dans pratiquement tous les domaines du vivant. Leur caractéristique structurelle déterminante est l'amphipathicité : la chaîne peptidique s'arrange de sorte que les résidus hydrophobes se regroupent sur une face et les résidus cationiques (chargés positivement) sur l'autre. Cette architecture permet aux PAM de cibler de façon électrostatique les membranes bactériennes et fongiques chargées négativement, tout en étant repoussés par le feuillet externe à prédominance neutre des cellules mammaliennes. Au contact de la membrane, les PAM s'insèrent dans la bicouche lipidique où ils forment des pores, fragmentent la membrane via un mécanisme de type tapis, ou déclenchent une courbure et une disruption membranaire selon le modèle du pore toroïdal, selon le peptide spécifique et la composition de la membrane.
LL-37 est la seule cathélicidine humaine. Elle est dérivée de la protéine précurseur hCAP18 (protéine antimicrobienne cationique humaine de 18 kDa), codée par le gène CAMP et stockée dans les granules secondaires des neutrophiles et d'autres cellules immunitaires. Lors de l'activation, des sérines protéases clivent hCAP18 pour libérer le fragment C-terminal mature de 37 acides aminés connu sous le nom de LL-37, nommé d'après les deux résidus leucine en position N-terminale et la longueur totale du peptide. Le peptide mature adopte une conformation hélicoïdale alpha en présence de membranes ; cette hélice est amphipathique, avec une face hydrophobe et une face cationique séparées d'environ 180 degrés. Les résidus cationiques sont attirés électrostatiquement vers la membrane bactérienne anionique ; la face hydrophobe s'insère dans le coeur hydrophobe de la bicouche lipidique, perturbant l'intégrité structurelle et provoquant une fuite ou une lyse.
Au-delà de la disruption membranaire directe, LL-37 possède des rôles immunomodulateurs pléiotropes. Il se lie au lipopolysaccharide (LPS) et le neutralise, atténuant les réponses inflammatoires excessives médiées par TLR4 aux bactéries gram-négatives. Il module également la signalisation TLR9, interagit avec le récepteur de chimiokine FPRL1 (aussi connu sous le nom FPR2), favorise la migration des kératinocytes pertinente pour la ré-épithélialisation des plaies, et régule positivement la signalisation angiogénique incluant les voies VEGF. Ces rôles secondaires se recoupent substantiellement avec ceux des peptides de la classe thymosinique, comme TB-500, bien que les mécanismes en amont soient distincts.
La famille des cathélicidines a été caractérisée dans les années 1990, suite à l'identification d'un domaine cathéline conservé dans les protéines antimicrobiennes des neutrophiles chez les mammifères. Alors que la plupart des mammifères expriment plusieurs cathélicidines (les rongeurs en expriment au moins six), les humains n'expriment qu'un seul gène de cathélicidine, CAMP. Ce phénotype de cathélicidine unique est attribué à une réduction génique au cours de l'évolution, LL-37 étant le seul représentant endogène de cette classe dans la biologie humaine.
Les investigations cliniques de LL-37 se sont concentrées sur les applications de cicatrisation des plaies. Une étude de Phase 1/2 a examiné l'injection intradermique de LL-37 chez des patients atteints d'ulcères veineux chroniques de la jambe, avec des résultats suggérant une amélioration des taux de fermeture des plaies. Les recherches sur l'application topique ont été limitées par des difficultés liées à la stabilité du peptide dans l'environnement de la plaie et à sa dégradation par les protéases. Aucune approbation réglementaire pour une formulation de LL-37 n'a été accordée à la date de publication. La recherche a également étudié le rôle potentiel de LL-37 dans les maladies cutanées inflammatoires : son expression est nettement surexprimée dans la peau psoriasique, ce qui a suscité l'étude de LL-37 à la fois comme cible thérapeutique et comme agent thérapeutique dans différents contextes de maladies cutanées.
LL-37
La seule cathélicidine humaine ; active contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, les champignons et certains virus enveloppés. La recherche a étudié les injections sous-cutanées et intradermiques pour la cicatrisation et le soutien immunitaire inné. Les comptes rendus anecdotiques de recherche décrivent typiquement des doses de 100 à 200 mcg par voie sous-cutanée. Distincte des défensines et des peptides thymosiniques par son mécanisme, malgré des contextes de recherche liés à la réparation tissulaire et à l'immunité qui se recoupent.