Антимикробные пептиды

Механизм действия класса

Антимикробные пептиды (АМП) - короткие пептиды, как правило, содержащие менее 50 аминокислот, которые вырабатываются в рамках врождённого иммунитета практически у всех форм жизни. Их ключевой структурной особенностью является амфипатичность: цепь пептида организована таким образом, что гидрофобные остатки сосредоточены на одной грани, а катионные (положительно заряженные) - на другой. Такая архитектура обеспечивает электростатическое взаимодействие с отрицательно заряженными мембранами бактерий и грибков при одновременном отталкивании от преимущественно нейтрального внешнего листка мембран клеток млекопитающих. При контакте с мембраной АМП встраиваются в липидный бислой, формируя поры, фрагментируя мембрану по механизму ковра или вызывая её искривление и деструкцию по модели тороидальной поры - в зависимости от конкретного пептида и состава мембраны.

LL-37 является единственным катехелицидином человека. Он образуется из предшественника hCAP18 (катионный антимикробный белок человека массой 18 кДа), кодируемого геном CAMP и хранящегося во вторичных гранулах нейтрофилов и других иммунных клеток. При активации сериновые протеазы расщепляют hCAP18 с высвобождением зрелого 37-аминокислотного С-концевого фрагмента - LL-37, названного по двум N-концевым остаткам лейцина и общей длине пептида. Зрелый пептид принимает альфа-спиральную конформацию вблизи мембран, и эта спираль амфипатична: гидрофобная и катионная грани разделены приблизительно на 180 градусов. Катионные остатки электростатически притягиваются к анионной бактериальной мембране; гидрофобная грань встраивается в гидрофобное ядро липидного бислоя, нарушая его структурную целостность и вызывая утечку содержимого клетки или её лизис.

Помимо прямого нарушения мембран, LL-37 выполняет многообразные иммуномодулирующие функции. Он связывает и нейтрализует липополисахарид (ЛПС), снижая избыточный воспалительный ответ, опосредованный TLR4, при инфекции грамотрицательными бактериями. Кроме того, он модулирует сигнализацию TLR9, взаимодействует с хемокиновым рецептором FPRL1 (он же FPR2), стимулирует миграцию кератиноцитов, необходимую для реэпителизации ран, и усиливает ангиогенные сигнальные пути, включая пути VEGF. Эти вторичные роли существенно пересекаются с функциями пептидов класса тимозинов, в частности TB-500, хотя механизмы их реализации различаются.

Контекст исследований

Семейство катехелицидинов было охарактеризовано в 1990-х годах после идентификации консервативного домена катхелина в антимикробных белках нейтрофилов различных млекопитающих. Тогда как большинство млекопитающих экспрессируют несколько катехелицидинов (у грызунов их не менее шести), у человека обнаружен лишь один ген катехелицидина - CAMP. Уникальный фенотип с одним катехелицидином у человека, по-видимому, возник в результате эволюционной редукции генов, и LL-37 представляет единственный эндогенный представитель этого класса в биологии человека.

Клинические исследования LL-37 сосредоточены на применении в заживлении ран. В ходе исследования фазы 1/2 изучалось интрадермальное введение LL-37 пациентам с хроническими венозными язвами нижних конечностей; результаты указывают на улучшение заживления ран. Топическое применение ограничено сложностями, связанными с нестабильностью пептида в раневой среде и его деградацией раневыми протеазами. На момент публикации ни одна лекарственная форма LL-37 не получила регуляторного одобрения. Исследования также изучали возможную роль LL-37 при воспалительных заболеваниях кожи: экспрессия LL-37 заметно повышена в псориатической коже, что побудило исследователей рассматривать его одновременно как мишень терапии и как терапевтический агент в различных контекстах кожных заболеваний.

Примечания по соединениям