Classe de péptido
Péptidos catiónicos anfipáticos que perturbam directamente as membranas microbianas e modulam a sinalização da imunidade inata, incluindo o único cathelicidino humano conhecido, o LL-37.
| Composto | Mecanismo | Utilização principal em investigação | Perfil |
|---|---|---|---|
| LL-37 (Cathelicidino Humano) | Disrupção membranar helicoidal alfa anfipática; modulação de TLR4 e TLR9; promove a migração de queratinócitos e a angiogénese | Actividade antimicrobiana, cicatrização, modulação da imunidade inata | Ver perfil |
Os péptidos antimicrobianos (AMPs) são péptidos curtos, tipicamente com menos de 50 aminoácidos, produzidos como parte da imunidade inata em praticamente todos os domínios da vida. A sua característica estrutural definidora é a anfipacidade: a cadeia peptídica dispõe-se de modo a que os resíduos hidrofóbicos se agrupem numa face e os resíduos catiónicos (com carga positiva) na outra. Esta arquitectura permite que os AMPs visem electrostaticamente as membranas celulares bacterianas e fúngicas carregadas negativamente, sendo repelidos pelo folheto externo predominantemente neutro das células de mamíferos. Após o contacto com a membrana, os AMPs inserem-se na bicamada lipídica, onde formam poros, fragmentam a membrana através de um mecanismo semelhante a um tapete, ou desencadeiam curvatura e disrupção membranar através do modelo de poro toroidal, dependendo do péptido específico e da composição da membrana.
O LL-37 é o único cathelicidino humano. É derivado da proteína precursora hCAP18 (proteína antimicrobiana catiónica humana de 18 kDa), codificada pelo gene CAMP e armazenada em grânulos secundários de neutrófilos e outras células imunitárias. Após activação, as serina-proteases clivam a hCAP18 para libertar o fragmento C-terminal maduro de 37 aminoácidos conhecido como LL-37, designado pelos dois resíduos de leucina N-terminais e pelo comprimento total do péptido. O péptido maduro adopta uma conformação helicoidal alfa na presença de membranas, e esta hélice é anfipática, com uma face hidrofóbica e uma face catiónica separadas por aproximadamente 180 graus. Os resíduos catiónicos são atraídos electrostaticamente para a membrana bacteriana aniónica; a face hidrofóbica insere-se no núcleo hidrofóbico da bicamada lipídica, perturbando a integridade estrutural e causando fuga ou lise.
Para além da disrupção directa da membrana, o LL-37 possui funções imunomoduladoras pleiotrópicas. Liga e neutraliza o lipopolissacárido (LPS), atenuando as respostas inflamatórias excessivas mediadas por TLR4 a bactérias gram-negativas. Modula também a sinalização TLR9, interage com o receptor de quimiocina FPRL1 (também conhecido como FPR2), promove a migração de queratinócitos relevante para a reepitelização de feridas e regula positivamente a sinalização angiogénica, incluindo as vias VEGF. Estas funções secundárias sobrepõem-se substancialmente às dos péptidos da classe das timosinas, como o TB-500, embora os mecanismos a montante sejam distintos.
A família dos cathelicidinos foi caracterizada na década de 1990 após a identificação de um domínio cathelin conservado nas proteínas antimicrobianas neutrofílicas de mamíferos. Enquanto a maioria dos mamíferos expressa múltiplos cathelicidinos (os roedores expressam pelo menos seis), constatou-se que os seres humanos expressam apenas um único gene de cathelicidino, o CAMP. Acredita-se que o fenótipo humano de cathelicidino único resultou de uma redução génica evolutiva, sendo o LL-37 o único representante endógeno desta classe na biologia humana.
A investigação clínica do LL-37 centrou-se em aplicações de cicatrização. Um estudo de Fase 1/2 examinou a injecção intradérmica de LL-37 em doentes com úlceras venosas crónicas das pernas, com resultados que sugeriam melhoria das taxas de cicatrização. A investigação de aplicação tópica tem sido limitada por desafios relacionados com a estabilidade do péptido no ambiente da ferida e com a degradação por proteases da ferida. Nenhuma aprovação regulatória para qualquer formulação de LL-37 foi concedida à data de publicação. A investigação também examinou o potencial papel do LL-37 em condições inflamatórias da pele, dado que a expressão do LL-37 está marcadamente aumentada na pele psoríásica, uma constatação que desencadeou investigação sobre o LL-37 tanto como alvo terapêutico como agente terapêutico em diferentes contextos de doença cutânea.
LL-37
O único cathelicidino humano; activo contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, fungos e alguns vírus com invólucro lipídico. A investigação examinou a injecção subcutânea e intradérmica para cicatrização e suporte imunitário inato. Os relatos anedóticos de investigação descrevem tipicamente doses de 100 a 200 mcg por via subcutânea. Distinto das defensinas e péptidos de timosina em termos de mecanismo, apesar dos contextos de investigação sobrepostos relacionados com reparação tecidular e função imunitária.