Le récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance de type 1a (GHS-R1a) est la cible commune de la ghréline endogène et de tous les GHRPs synthétiques : Ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin, et le sécrétagogue non peptidique MK-677. Son activation déclenche la sécrétion pulsatile de GH par l'hypophyse antérieure et médie la signalisation de l'appétit dans l'hypothalamus.
Le GHS-R1a a été découvert sur le plan pharmacologique avant son ligand endogène. Des hexapeptides synthétiques, précurseurs des GHRPs modernes, ont été identifiés à la fin des années 1970 et 1980 comme stimulant la sécrétion de GH via un récepteur inconnu, distinct du récepteur du GHRH. Le récepteur a finalement été cloné en 1996, et son ligand endogène, la ghréline, a été découvert trois ans plus tard par Kojima et al. en 1999, grâce à une approche de pharmacologie inverse consistant à cribler des extraits gastriques pour identifier des composés capables d'activer ce récepteur orphelin.
Le GHS-R1a est un récepteur à sept domaines transmembranaires couplé aux protéines G (GPCR) appartenant à la famille de classe A (type rhodopsine). Il est exprimé dans de nombreux tissus, principalement dans les somatotropes de l'hypophyse antérieure (où son activation déclenche la sécrétion de GH), dans le noyau arqué de l'hypothalamus et d'autres régions hypothalamiques (où il médie l'appétit et l'homéostasie énergétique), ainsi que dans des tissus périphériques incluant le coeur, le pancréas, la glande surrénale et le tractus gastro-intestinal. Le récepteur présente une activité constitutive (indépendante du ligand), ce qui signifie qu'il est partiellement actif même en l'absence de ghréline, une propriété inhabituelle parmi les GPCRs qui contribue à la sécrétion basale de GH et à la régulation de l'appétit.
Le double rôle du récepteur, dans la sécrétion de GH et dans la signalisation de l'appétit, explique le principal effet hors-cible de la plupart des GHRPs : la stimulation de la faim. Le degré de stimulation de l'appétit varie considérablement selon les ligands synthétiques. Le GHRP-6 produit l'effet orexigène le plus prononcé parmi les peptides couramment étudiés ; l'Ipamorelin se distingue par une libération sélective de GH avec une co-stimulation minimale de l'appétit, attribuée à sa sélectivité structurale au sein du site de liaison du GHS-R1a.
Pour comprendre la voie allant de l'activation du GHS-R1a à la libération pulsatile de GH, il faut appréhender la cascade de signalisation, l'interaction avec la somatostatine et le GHRH, ainsi que les effets en aval sur l'axe GH-IGF-1.
Couplage du Récepteur et Signalisation Intracellulaire
Le GHS-R1a se couple principalement à la famille de protéines Gq (Gq/11). La liaison du ligand déclenche l'activation de Gq, qui stimule la phospholipase C-bêta (PLC-bêta) pour cliver le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) en deux seconds messagers : l'inositol trisphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG). L'IP3 se lie aux récepteurs du réticulum endoplasmique et déclenche la libération de calcium (Ca2+) à partir des réserves intracellulaires ; le DAG active la protéine kinase C (PKC). Dans les somatotropes hypophysaires, la hausse du calcium intracellulaire qui en résulte constitue le déclencheur direct de l'exocytose des vésicules sécrétoires contenant la GH. Le GHS-R1a peut également signaliser via Gs, activant l'adénylyl cyclase et l'AMPc, bien que Gq soit la voie dominante pour la sécrétion de GH.
Synergie avec le GHRH et Suppression de la Somatostatine
L'activation du GHS-R1a n'agit pas de manière isolée ; la réponse de stimulation de la GH est considérablement amplifiée par l'activation concomitante du récepteur du GHRH. Le GHRH (hormone de libération de l'hormone de croissance) active un GPCR couplé à Gs sur les somatotropes hypophysaires, augmentant l'AMPc intracellulaire et activant la PKA, qui favorise également l'exocytose des vésicules de GH par une voie complémentaire à la voie GHS-R1a-Gq-calcium. Cette complémentarité mécanistique sous-tend les pulses de GH synergiques observés lors de la combinaison d'un GHRP avec un analogue du GHRH (ex. : Ipamorelin et CJC-1295). L'activation du GHS-R1a supprime également la libération de somatostatine (SRIF) par l'hypothalamus, levant un frein inhibiteur majeur sur la sécrétion hypophysaire de GH. Le résultat net est un pulse de GH substantiellement plus important que celui produit par l'une ou l'autre voie seule.
Préservation de la Pulsatilité et Cinétique du Récepteur
La courte demi-vie plasmatique des GHRPs peptidiques (15 à 120 minutes) garantit que chaque injection produit une fenêtre discrète de stimulation du GHS-R1a, suivie d'une clairance et d'une resensibilisation du récepteur. Cela préserve le profil pulsatile physiologique de la sécrétion de GH, dans lequel des pulses discrets de GH sont séparés par des périodes de faibles concentrations. L'agonisme continu du GHS-R1a, tel que produit par le MK-677 avec sa demi-vie de 24 heures, oriente le profil vers une élévation soutenue de la GH et de l'IGF-1, sans pulses discrets de haute amplitude ; une désensibilisation du récepteur lors d'une utilisation prolongée est décrite dans la littérature. L'Hexarelin, le GHRP le plus puissant, est associé à une régulation à la baisse plus rapide du GHS-R1a que l'Ipamorelin à des doses comparables, nécessitant des protocoles cycliques pour maintenir l'amplitude du pulse de GH.
Effets en Aval sur l'Axe GH-IGF-1
La GH libérée à la suite de l'activation du GHS-R1a entre dans la circulation systémique et agit sur les récepteurs de la GH (GHRs) dans le foie et les tissus périphériques. L'activation du GHR hépatique est le principal moteur de la synthèse et de la sécrétion d'IGF-1 circulant. L'IGF-1, à son tour, médie les effets anaboliques, de réparation tissulaire et métaboliques de la GH dans le muscle, l'os, le tissu adipeux et d'autres tissus. L'activation du GHS-R1a produit également une co-élévation du cortisol et de la prolactine par des mécanismes incomplètement caractérisés dans l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ; l'Ipamorelin se distingue parmi les GHRPs par une co-élévation nettement plus faible du cortisol et de la prolactine par rapport au GHRP-2, au GHRP-6 et à l'Hexarelin à des doses équivalentes de stimulation de la GH.
Signalisation de l'Appétit Hypothalamique via le GHS-R1a
L'expression du GHS-R1a dans le noyau arqué de l'hypothalamus médie l'effet orexigène (stimulant l'appétit) de la ghréline. L'activation du GHS-R1a sur les neurones NPY/AgRP stimule la libération du neuropeptide Y (NPY) et du peptide lié à l'agouti (AgRP), deux puissants stimulants de l'appétit, et supprime les neurones pro-opiomélanocortine (POMC) qui inhibent normalement la prise alimentaire. Les GHRPs synthétiques ciblant le GHS-R1a comportent donc une stimulation inhérente de l'appétit comme conséquence pharmacologique de la promiscuité du récepteur entre les compartiments hypophysaire et hypothalamique. L'effet de faim est une propriété fonctionnelle du récepteur plutôt qu'un effet indésirable d'un composé mal conçu.
| Composé | Rôle au GHS-R1a | Profil |
|---|---|---|
| Ipamorelin | Agoniste sélectif du GHS-R1a ; stimulation de la GH avec co-élévation minimale du cortisol et de la prolactine ; demi-vie de 2 heures | Voir le profil |
| GHRP-2 | Agoniste puissant du GHS-R1a ; plus grande amplitude de pulse de GH de la classe avec co-élévation du cortisol et de la prolactine ; demi-vie de 30 minutes | Voir le profil |
| GHRP-6 | Agoniste du GHS-R1a avec la stimulation de l'appétit la plus prononcée de la classe ; effet de faim marqué via l'activation hypothalamique NPY/AgRP ; demi-vie de 15 à 20 minutes | Voir le profil |
| Hexarelin | Agoniste peptidique du GHS-R1a le plus puissant ; se lie également au CD36 dans le tissu cardiaque via une voie indépendante du GHS-R1a ; désensibilisation du récepteur plus rapide que les autres GHRPs | Voir le profil |
| MK-677 (Ibutamoren) | Agoniste oral non peptidique du GHS-R1a ; demi-vie de 24 heures permettant une prise quotidienne ; élévation soutenue de l'IGF-1 ; rétention d'eau et appétit plus prononcés que les GHRPs peptidiques | Voir le profil |
Les cinq composés partagent le GHS-R1a comme mécanisme principal. Le MK-677 n'est pas un peptide (c'est une spiropipéridine de petite molécule) mais est inclus car il agit sur le même récepteur que la classe des GHRPs peptidiques et est fréquemment étudié aux côtés des sécrétagogues peptidiques de la GH.
Le récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance a été identifié au terme d'une longue investigation pharmacologique débutée avec la synthèse d'hexapeptides dérivés de la Met-enképhaline à la fin des années 1970 à l'Université Tulane par Cyril Bowers et ses collègues. Ces composés précoces (précurseurs du GHRP-6) se sont révélés stimuler la sécrétion de GH par un mécanisme distinct du GHRH. Bowers a poursuivi le programme d'optimisation structurale, aboutissant aux composés devenus le GHRP-2 et le GHRP-6. Howard, Feighner, McKee et leurs collègues de Merck ont cloné le GHS-R1a en 1996 à partir de tissu hypophysaire et hypothalamique porcin, révélant qu'un GPCR orphelin était responsable de l'activité des GHRPs. En 1999, Kojima et al. à l'Université de Kurume ont identifié la ghréline comme ligand endogène du GHS-R1a, complétant ainsi le tableau récepteur-ligand.
L'Ipamorelin a été décrit en 1998 par Raun et al. chez Novo Nordisk et représentait un raffinement structurel ayant atteint une sélectivité pour la GH par rapport au cortisol et à la prolactine. Le MK-677 (Ibutamoren) a été développé par Merck comme sécrétagogue oral de GH et est passé aux essais cliniques de phase 2 pour la sarcopénie, le déficit en hormone de croissance et la cachexie, avec des données de phase 2 démontrant une élévation soutenue de l'IGF-1 à des doses journalières de 10 à 25 mg. Malgré son historique d'essais cliniques, le MK-677 n'a reçu aucune autorisation réglementaire pour quelque indication que ce soit ; le programme de phase 3 pour la fragilité a été interrompu. L'Hexarelin a été étudié cliniquement et s'est révélé maintenir une activité de stimulation de la GH chez des patients déficients en GH ne répondant pas au GHRH, ce qui est cohérent avec l'action de son récepteur en aval (au niveau hypophysaire) de l'input hypothalamique GHRH.
Sécrétion de l'Hormone de Croissance
L'axe hypothalamo-hypophysaire complet : récepteur GHRH, somatostatine et régulation du pulse de GH.
Voie de l'IGF-1
Comment la GH stimulée induit l'IGF-1 qui entraîne une signalisation anabolique via PI3K-Akt et MAPK-ERK.
GHRPs, Vue d'ensemble de la classe
Ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin : comparaison des composés dans la classe GHRP.