Il recettore secretagogo dell'ormone della crescita di tipo 1a (GHS-R1a) è il bersaglio condiviso della ghrelina endogena e di tutti i GHRP sintetici: Ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin e il secretagogo non peptidico MK-677. La sua attivazione guida la secrezione pulsatile di GH dall'ipofisi anteriore e media la segnalazione dell'appetito nell'ipotalamo.
GHS-R1a (recettore secretagogo dell'ormone della crescita di tipo 1a) fu scoperto farmacologicamente prima del suo ligando endogeno. Esapeptidi sintetici, precursori dei moderni GHRP, furono trovati tra la fine degli anni Settanta e gli anni Ottanta in grado di stimolare la secrezione di GH attraverso un recettore sconosciuto, distinto da quello del GHRH. Il recettore fu clonato nel 1996 e il suo ligando endogeno, la ghrelina, fu scoperto tre anni dopo da Kojima et al. nel 1999 con un approccio di farmacologia inversa che analizzava estratti gastrici alla ricerca di composti capaci di attivare il recettore orfano.
GHS-R1a è un recettore accoppiato a proteina G (GPCR) a sette domini transmembrana appartenente alla famiglia di classe A (rodopsino-simile). È espresso in diversi tessuti: in particolare nei somatotropi dell'ipofisi anteriore, dove la sua attivazione guida la secrezione di GH; nel nucleo arcuato ipotalamico e in altre regioni ipotalamiche, dove media l'appetito e l'omeostasi energetica; nonché in tessuti periferici quali cuore, pancreas, ghiandola surrenale e tratto gastrointestinale. Il recettore presenta un'attività costitutiva (indipendente dal ligando), ovvero è parzialmente attivo anche in assenza di ghrelina, proprietà insolita tra i GPCR che contribuisce alla secrezione basale di GH e alla regolazione dell'appetito.
Il duplice ruolo del recettore nella secrezione di GH e nella segnalazione dell'appetito spiega il principale effetto collaterale della maggior parte dei GHRP: la stimolazione della fame. L'entità di questa stimolazione varia sostanzialmente tra i ligandi sintetici. GHRP-6 produce l'effetto sull'appetito più pronunciato tra i peptidi comunemente studiati; Ipamorelin si distingue per la selettività nel rilascio di GH con minima costimolazione dell'appetito, attribuita alla sua selettività strutturale all'interno del sito di legame di GHS-R1a.
Comprendere il percorso dall'attivazione di GHS-R1a fino al rilascio pulsatile di GH richiede di seguire la cascata di segnalazione, l'interazione con somatostatina e GHRH, e gli effetti a valle sull'asse GH-IGF-1.
Accoppiamento Recettoriale e Segnalazione Intracellulare
GHS-R1a si accoppia principalmente alla famiglia di proteine G Gq (Gq/11). Il legame del ligando attiva Gq, che stimola la fosfolipasi C-beta (PLC-beta) a scindere il fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2) in due secondi messaggeri: l'inositolo trifosfato (IP3) e il diacilglicerolo (DAG). IP3 si lega ai recettori sul reticolo endoplasmatico innescando il rilascio di calcio (Ca2+) dalle riserve intracellulari; il DAG attiva la proteina chinasi C (PKC). Nei somatotropi ipofisari, il conseguente aumento del calcio intracellulare è il segnale diretto per l'esocitosi delle vescicole secretorie contenenti GH. GHS-R1a può segnalare anche tramite Gs, attivando l'adenilato ciclasi e il cAMP, sebbene Gq sia la via dominante per la secrezione di GH.
Sinergia con il GHRH e Soppressione della Somatostatina
L'attivazione di GHS-R1a non agisce in modo isolato; la risposta stimolante il GH è sostanzialmente amplificata dall'attivazione contemporanea del recettore GHRH. Il GHRH (ormone di rilascio dell'ormone della crescita) attiva un GPCR accoppiato a Gs sui somatotropi ipofisari, aumentando il cAMP intracellulare e attivando la PKA, che promuove l'esocitosi delle vescicole di GH attraverso una via complementare a quella GHS-R1a-Gq-calcio. Questa complementarità meccanicistica è alla base dei picchi sinergici di GH osservati quando un GHRP viene combinato con un analogo del GHRH, ad esempio Ipamorelin insieme a CJC-1295. L'attivazione di GHS-R1a sopprime inoltre il rilascio di somatostatina (SRIF) dall'ipotalamo, rimuovendo un freno inibitorio chiave sulla secrezione ipofisaria di GH. Il risultato netto è un picco di GH sostanzialmente maggiore rispetto a quanto producibile da ciascuna via singolarmente.
Preservazione della Pulsatilità e Cinetica Recettoriale
Le brevi emivite plasmatiche dei GHRP peptidici (da 15 a 120 minuti) garantiscono che ogni iniezione produca una discreta finestra di stimolazione di GHS-R1a, seguita da clearance e risensibilizzazione del recettore. Ciò preserva il fisiologico pattern pulsatile della secrezione di GH, in cui picchi discreti di GH sono separati da intervalli a concentrazioni basse. L'agonismo continuo di GHS-R1a, come prodotto da MK-677 con la sua emivita di 24 ore, sposta il profilo verso un'elevazione sostenuta di GH e IGF-1 senza picchi ad alta ampiezza; la desensibilizzazione del recettore con l'uso prolungato è descritta in letteratura. Hexarelin, il GHRP più potente, è associato a una downregolazione di GHS-R1a più rapida rispetto a Ipamorelin a dosi comparabili, rendendo necessari protocolli a cicli per mantenere l'ampiezza del picco di GH.
Effetti a Valle sull'Asse GH-IGF-1
Il GH rilasciato in seguito all'attivazione di GHS-R1a entra nel circolo sistemico e agisce sui recettori del GH (GHR) nel fegato e nei tessuti periferici. L'attivazione del GHR epatico è il principale motore della sintesi e della secrezione di IGF-1 circolante. IGF-1, a sua volta, media gli effetti anabolici, di riparazione tissutale e metabolici del GH nel muscolo, nell'osso, nel tessuto adiposo e in altri tessuti. L'attivazione di GHS-R1a produce anche un'elevazione concomitante di cortisolo e prolattina attraverso meccanismi non completamente caratterizzati nell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene; Ipamorelin si distingue tra i GHRP per un'elevazione di cortisolo e prolattina sostanzialmente inferiore rispetto a GHRP-2, GHRP-6 e Hexarelin a dosi equivalenti di stimolazione del GH.
Segnalazione Ipotalamica dell'Appetito tramite GHS-R1a
L'espressione di GHS-R1a nel nucleo arcuato dell'ipotalamo media l'effetto oressigeno (stimolante l'appetito) della ghrelina. L'attivazione di GHS-R1a sui neuroni NPY/AgRP stimola il rilascio di neuropeptide Y (NPY) e del peptide correlato all'agouti (AgRP), entrambi potenti stimolatori dell'appetito, e sopprime i neuroni pro-opiomelanocorina (POMC) che altrimenti inibiscono l'alimentazione. I GHRP sintetici che agiscono su GHS-R1a portano quindi con sé una stimolazione intrinseca dell'appetito come conseguenza farmacologica della promiscuità recettoriale tra i compartimenti ipofisario e ipotalamico. L'effetto sulla fame è una proprietà funzionale del recettore, non un effetto collaterale di un composto mal progettato.
| Composto | Ruolo al GHS-R1a | Profilo |
|---|---|---|
| Ipamorelin | Agonista selettivo di GHS-R1a; stimolazione del GH con minima elevazione concomitante di cortisolo e prolattina; emivita di 2 ore | Vedi profilo |
| GHRP-2 | Agonista potente di GHS-R1a; massima ampiezza del picco di GH nella classe con elevazione di cortisolo e prolattina; emivita di 30 minuti | Vedi profilo |
| GHRP-6 | Agonista di GHS-R1a con la stimolazione dell'appetito più intensa della classe; pronunciato effetto sulla fame tramite attivazione di NPY/AgRP ipotalamici; emivita di 15-20 minuti | Vedi profilo |
| Hexarelin | Agonista peptidico di GHS-R1a più potente della classe; lega anche CD36 nel tessuto cardiaco tramite una via indipendente da GHS-R1a; desensibilizzazione recettoriale più rapida rispetto agli altri GHRP | Vedi profilo |
| MK-677 (Ibutamoren) | Agonista orale non peptidico di GHS-R1a; emivita di 24 ore che consente il dosaggio giornaliero; elevazione sostenuta di IGF-1; ritenzione idrica e stimolazione dell'appetito più pronunciate rispetto ai GHRP peptidici | Vedi profilo |
Tutti e cinque i composti condividono GHS-R1a come meccanismo primario. MK-677 non è un peptide (è una piccola molecola spiropiperidina) ma è incluso perché agisce sullo stesso recettore della classe peptidica GHRP ed è comunemente studiato insieme ai secretagoghi peptidici del GH.
Il recettore secretagogo dell'ormone della crescita fu identificato attraverso una lunga indagine farmacologica iniziata con la sintesi di esapeptidi derivati dalla Met-encefalina alla fine degli anni Settanta presso la Tulane University da parte di Cyril Bowers e colleghi. Questi composti precoci, precursori di GHRP-6, stimolavano la secrezione di GH attraverso un meccanismo distinto da quello del GHRH. Bowers proseguì il programma di ottimizzazione strutturale, producendo infine i composti poi noti come GHRP-2 e GHRP-6. Howard, Feighner, McKee e colleghi della Merck clonarono GHS-R1a nel 1996 da tessuto ipofisario e ipotalamico suino, rivelando che un GPCR orfano era responsabile dell'attività dei GHRP. Nel 1999 Kojima et al. alla Kurume University identificarono la ghrelina come il ligando endogeno di GHS-R1a, completando il quadro recettore-ligando.
Ipamorelin fu descritto nel 1998 da Raun et al. alla Novo Nordisk e rappresentava un perfezionamento strutturale che raggiungeva la selettività per il GH rispetto al cortisolo e alla prolattina. MK-677 (Ibutamoren) fu sviluppato da Merck come secretagogo del GH orale e avanzò fino agli studi clinici di Fase 2 per sarcopenia, deficit di GH e cachessia, con dati di Fase 2 che dimostravano un'elevazione sostenuta di IGF-1 a dosi giornaliere da 10 a 25 mg. Nonostante la storia negli studi clinici, MK-677 non ha ricevuto approvazione regolatoria per nessuna indicazione; il programma di Fase 3 per la fragilità fu interrotto. Hexarelin fu studiato clinicamente e trovato in grado di mantenere l'attività stimolante il GH in pazienti con deficit di GH che non rispondevano al GHRH, coerentemente con il fatto che il suo recettore agisce a valle, a livello ipofisario, rispetto all'input GHRH ipotalamico.
Via della Secrezione dell'Ormone della Crescita
L'asse ipotalamo-ipofisi completo: recettore GHRH, somatostatina e regolazione dei picchi di GH.
Via dell'IGF-1
Come l'IGF-1 stimolato dal GH guida la segnalazione anabolica tramite PI3K-Akt e MAPK-ERK.
GHRP, Peptidi Rilascianti l'Ormone della Crescita, Panoramica della Classe
Ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin: confronto tra i composti della classe GHRP.