Le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1) médie la plupart des effets anaboliques de l'hormone de croissance dans les tissus périphériques. Produit principalement dans le foie à la suite de l'activation du récepteur de la GH, l'IGF-1 agit sur une récepteur tyrosine kinase pour activer la synthèse protéique via PI3K-Akt-mTOR et la prolifération cellulaire via MAPK-ERK, avec l'IGF-1 LR3 comme principal composé de recherche dans cette voie.
L'IGF-1 (facteur de croissance analogue à l'insuline 1) est un peptide monocaténaire de 70 acides aminés présentant une homologie structurale avec la pro-insuline, d'où son nom. C'est le principal médiateur des effets anaboliques et promoteurs de croissance de l'hormone de croissance dans les tissus périphériques, produit principalement dans le foie en réponse à l'activation du récepteur de la GH via la cascade de signalisation JAK2-STAT5b. L'axe GH-IGF-1 est une cascade neuroendocrinienne hiérarchique : la GHRH hypothalamique (et la ghréline agissant via le GHS-R1a) stimule la sécrétion hypophysaire de GH, la GH circulante pilote la synthèse hépatique d'IGF-1, et l'IGF-1 agit ensuite sur les tissus de l'organisme. L'IGF-1 exerce également une rétroaction négative sur la sécrétion de GH à la fois au niveau hypothalamique (en augmentant la somatostatine) et au niveau hypophysaire (inhibition directe de la sécrétion de GH), formant une boucle régulatrice fermée.
Le récepteur de l'IGF-1 (IGF-1R) est structurellement homologue au récepteur de l'insuline (IR), appartenant tous deux à la famille des récepteurs tyrosine kinase (RTK). L'IGF-1R est un complexe transmembranaire hétérotétramérique constitué de deux sous-unités alpha extracellulaires (qui lient l'IGF-1) et de deux sous-unités bêta transmembranaires (qui portent les domaines tyrosine kinase intracellulaires). L'homologie structurale et de signalisation entre IGF-1R et IR signifie qu'à des concentrations élevées, l'IGF-1 peut activer le récepteur à l'insuline de manière croisée, contribuant à l'effet hypoglycémiant aigu observé lors de l'administration exogène d'IGF-1.
L'IGF-1 produit localement dans le muscle, l'os et d'autres tissus (IGF-1 autocrine et paracrine) est régulé en partie par l'action locale de la GH et en partie par la charge mécanique et d'autres stimuli, faisant de l'IGF-1 produit localement un médiateur clé de l'hypertrophie musculaire induite par l'exercice, indépendamment de l'IGF-1 hépatique circulant.
Pour comprendre la voie de l'IGF-1, il faut suivre le signal depuis la liaison de l'IGF-1 à la surface du récepteur jusqu'aux deux principales cascades en aval qui pilotent ses effets biologiques.
Activation du Récepteur de l'IGF-1 et Autophosphorylation
L'IGF-1 se lie aux sous-unités alpha extracellulaires de l'IGF-1R, induisant un changement conformationnel qui rapproche les domaines tyrosine kinase des sous-unités bêta intracellulaires. Cette proximité déclenche la transphosphorylation : chaque domaine kinase phosphoryle les résidus tyrosine de la sous-unité bêta opposée, activant les deux domaines kinase dans un processus auto-renforçant appelé autophosphorylation. Trois résidus tyrosine dans la boucle d'activation de la kinase (Y1158, Y1162, Y1163) sont les principaux sites d'autophosphorylation ; leur phosphorylation ouvre le site actif de la kinase et permet la liaison du substrat. L'IGF-1R activé phosphoryle ensuite des protéines d'ancrage intracellulaires incluant IRS-1 (substrat du récepteur à l'insuline 1) et Shc, créant des sites d'ancrage phosphotyrosine qui recrutent des complexes de signalisation en aval.
PI3K-Akt-mTOR : La Voie Anabolique et de Survie
L'IRS-1 phosphorylé recrute et active PI3K (phosphoinositide 3-kinase, spécifiquement l'hétérodimère p85/p110). PI3K phosphoryle PIP2 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) en PIP3, qui recrute PDK1 et Akt vers le feuillet interne de la membrane plasmique. PDK1 phosphoryle Akt en Thr308 ; mTORC2 phosphoryle Akt en Ser473, activant pleinement Akt. L'Akt activé phosphoryle et active mTORC1 (via l'inhibition de TSC1/2), qui pilote la synthèse protéique ribosomale en phosphorylant 4E-BP1 (libérant eIF4E pour l'initiation de la traduction coiffe-dépendante) et S6K1. Akt phosphoryle simultanément et inactive les facteurs de transcription FOXO, supprimant la transcription d'atrogin-1 et MuRF-1 (ligases E3 ubiquitine musculaires responsables de la dégradation des protéines musculaires), et phosphoryle GSK-3bêta, l'inhibant et favorisant ainsi la synthèse du glycogène et l'entrée dans le cycle cellulaire. L'effet anabolique net dans le muscle est une synthèse protéique accrue et une dégradation protéique réduite, les moteurs fondamentaux de l'hypertrophie musculaire.
MAPK-ERK : La Voie de Prolifération et de Différenciation
Shc phosphorylé (un autre substrat de l'IGF-1R) recrute le complexe Grb2-SOS, qui active la GTPase Ras en catalysant l'échange GDP en GTP. Ras activé (RasGTP) déclenche une cascade kinase : Ras active Raf, Raf active MEK1/2, et MEK1/2 active ERK1/2 (kinases régulées par le signal extracellulaire 1 et 2) par double phosphorylation. ERK1/2 activé se transloque vers le noyau, où il phosphoryle et active des facteurs de transcription incluant Elk-1, c-Fos et c-Jun, pilotant l'expression de gènes d'action immédiate impliqués dans l'entrée dans le cycle cellulaire et la différenciation. Dans le muscle, la signalisation MAPK-ERK est importante pour la prolifération des cellules satellites (cellules souches musculaires) et la phase précoce de la différenciation myogénique. La voie MAPK-ERK est également le mécanisme principal par lequel une signalisation IGF-1 soutenue favorise la prolifération cellulaire de manière pertinente en oncologie : MAPK-ERK active l'expression de la cycline D1, entraînant la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à S.
Protéines de Liaison de l'IGF et IGF-1 Libre vs Lié
Au moins six protéines de liaison de l'IGF (IGFBP-1 à IGFBP-6) régulent la biodisponibilité de l'IGF-1 en entrant en compétition avec l'IGF-1R pour la liaison à l'IGF-1. L'IGFBP-3 est la principale IGFBP circulante et, avec la sous-unité labile acide (ALS), forme un complexe ternaire qui transporte environ 75 à 80 % de l'IGF-1 circulant avec une demi-vie de 12 à 15 heures. L'IGFBP-1 et l'IGFBP-2 régulent les variations aiguës de l'IGF-1 libre. L'IGF-1 libre (environ 1 % de l'IGF-1 circulant total) est la fraction disponible pour la liaison immédiate au récepteur. L'IGF-1 LR3 contourne la séquestration par les IGFBPs grâce à son affinité considérablement réduite pour les IGFBPs, augmentant la fraction libre d'environ 1 % à une proportion substantiellement plus élevée, et prolongeant la durée accessible au récepteur de quelques minutes (IGF-1 libre natif) à environ 12 à 15 heures.
| Composé | Rôle dans la voie IGF-1 | Profil |
|---|---|---|
| IGF-1 (natif et LR3) | Agoniste direct de l'IGF-1R ; active à la fois PI3K-Akt-mTOR et MAPK-ERK ; la forme LR3 contourne la séquestration par les IGFBPs pour une disponibilité réceptorielle prolongée | Voir le profil |
| BPC-157 | Modulateur indirect des facteurs de croissance : régule à la hausse l'expression du VEGF, du FGF et du PDGF sur les sites de lésion ; n'agit pas directement sur l'IGF-1R | Voir le profil |
Les GHRPs et les analogues du GHRH stimulent l'IGF-1 indirectement en pilotant la sécrétion de GH, qui régule ensuite à la hausse la production hépatique d'IGF-1 via l'axe GH-IGF-1. La page sur la voie de l'IGF-1 traite de la signalisation du récepteur en aval ; la page sur le mécanisme de sécrétion de l'hormone de croissance couvre l'axe GH en amont.
L'IGF-1 a été caractérisé à la fin des années 1970 suite à la découverte que le foie produisait un facteur de sulfatation en réponse à la GH. Initialement appelé somatomédine C, il a été renommé IGF-1 après que son homologie structurale avec la pro-insuline a été reconnue. L'IGF-1 humain recombinant (mécasermine, Increlex) bénéficie d'une autorisation de la FDA pour le retard de croissance chez les enfants présentant un déficit primaire sévère en IGF-1 (syndrome de Laron), une condition dans laquelle l'axe GH-IGF-1 est intact au niveau de la sécrétion de GH mais dysfonctionnel au niveau du GHR hépatique ou de la synthèse d'IGF-1. En dehors de cette indication, l'IGF-1 exogène ne dispose d'aucune autorisation réglementaire.
La relation entre des taux circulants élevés d'IGF-1 et le risque de cancer est l'une des associations épidémiologiques les plus étudiées en oncologie. Des études de cohorte ont régulièrement associé des taux sériques d'IGF-1 plus élevés à un risque légèrement accru de cancers colorectal, prostatique et du sein préménopausique. Le mécanisme proposé implique la prolifération cellulaire pilotée par MAPK-ERK et la suppression de l'apoptose pilotée par PI3K-Akt. La directionnalité de l'association est débattue ; les facteurs de confusion liés à la composition corporelle, à l'alimentation et à l'activité physique sont substantiels. L'IGF-1 est interdit en sport de compétition par l'AMA dans la catégorie des hormones peptidiques et des facteurs de croissance ; son utilisation est également probablement interdite dans toute juridiction qui restreint les substances biologiques non approuvées à usage humain.
Sécrétion de l'Hormone de Croissance
L'axe en amont : comment les GHRPs, les analogues du GHRH et la régulation hypophysaire pilotent la GH et donc les taux d'IGF-1.
Récepteur de la Ghréline (GHS-R1a)
Signalisation GHS-R1a : comment les GHRPs stimulent la sécrétion hypophysaire de GH et la réponse IGF-1 en aval.
Peptides à Facteur de Croissance, Vue d'ensemble de la classe
IGF-1 et BPC-157 : modulation directe et indirecte de la voie des facteurs de croissance.