Der Wachstumshormon-Sekretagog-Rezeptor Typ 1a (GHS-R1a) ist das gemeinsame Ziel von endogenem Ghrelin und allen synthetischen GHRPs: Ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin sowie dem nicht-peptidischen Sekretagogum MK-677. Seine Aktivierung treibt die pulsatile GH-Sekretion aus dem Hypophysenvorderlappen an und vermittelt die Appetit-Signalgebung im Hypothalamus.
GHS-R1a (Wachstumshormon-Sekretagog-Rezeptor Typ 1a) wurde pharmakologisch entdeckt, bevor sein endogener Ligand bekannt war. Synthetische Hexapeptide, die Vorlaufer moderner GHRPs, wurden in den spaten 1970er- und 1980er-Jahren entdeckt und stimulierten die GH-Sekretion uber einen unbekannten Rezeptor, der sich vom GHRH-Rezeptor unterschied. Der Rezeptor wurde schliesslich 1996 kloniert, und der endogene Ligand Ghrelin wurde drei Jahre spater von Kojima et al. (1999) durch einen umgekehrten pharmakologischen Ansatz entdeckt, bei dem Magenextrakte auf Verbindungen untersucht wurden, die den Orphan-Rezeptor aktivieren konnten.
GHS-R1a ist ein Sieben-Transmembran-G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) der Klasse A (Rhodopsin-ahnlich). Er wird in mehreren Geweben exprimiert, am wichtigsten in den Somatotrophen des Hypophysenvorderlappens (wo seine Aktivierung die GH-Sekretion antreibt), im Nucleus arcuatus des Hypothalamus und anderen hypothalamischen Regionen (wo er Appetit und Energiehomostase vermittelt) sowie in peripheren Geweben einschliesslich Herz, Pankreas, Nebenniere und Magen-Darm-Trakt. Der Rezeptor besitzt konstitutive (ligandenunabhangige) Aktivitat, das heisst, er ist auch ohne Ghrelin teilweise aktiv, eine bei GPCRs ungewohnliche Eigenschaft, die zur basalen GH-Sekretion und Appetitregulation beitragt.
Die duale Rolle des Rezeptors bei der GH-Sekretion und der Appetit-Signalgebung erklart den wesentlichen Nebeneffekt der meisten GHRPs: die Hunger-Stimulation. Das Ausma der Appetit-Stimulation variiert erheblich zwischen verschiedenen synthetischen Liganden. GHRP-6 erzeugt den ausgepragtesten Appetiteffekt der gangigen Forschungspeptide; Ipamorelin ist fuer seine selektive GH-Freisetzung mit minimaler Appetit-Ko-Stimulation bekannt, was seiner strukturellen Selektivitat innerhalb der GHS-R1a-Bindungstasche zugeschrieben wird.
Um den Weg von der GHS-R1a-Aktivierung bis zur pulsatilen GH-Freisetzung nachzuvollziehen, muss man die Signalkaskade, das Zusammenspiel mit Somatostatin und GHRH sowie die nachgelagerten Effekte der GH-IGF-1-Achse verstehen.
Rezeptorkopplung und intrazellulaere Signalgebung
GHS-R1a koppelt primaer an die Gq-Proteinfamilie (Gq/11). Die Ligandenbindung loest die Gq-Aktivierung aus, die Phospholipase C-beta (PLC-beta) stimuliert, Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) in zwei zweite Botenstoffe zu spalten: Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG). IP3 bindet Rezeptoren am endoplasmatischen Retikulum und loest die Freisetzung von Calcium (Ca2+) aus intrazellularen Speichern aus; DAG aktiviert die Proteinkinase C (PKC). In hypophysaren Somatotrophen ist der resultierende intrazellulaere Calciumanstieg der direkte Ausloser fur die Exozytose GH-haltiger sekretorischer Vesikel. GHS-R1a kann zusatzlich uber Gs signalisieren, wodurch Adenylylzyklase und cAMP aktiviert werden, doch Gq ist der dominante Weg fur die GH-Sekretion.
Synergie mit GHRH und Suppression von Somatostatin
Die GHS-R1a-Aktivierung wirkt nicht isoliert; die GH-stimulierende Reaktion wird durch gleichzeitige GHRH-Rezeptor-Aktivierung erheblich verstarkt. GHRH (Wachstumshormon-Releasing-Hormon) aktiviert einen Gs-gekoppelten GPCR auf hypophysaren Somatotrophen, erhoht das intrazellulaere cAMP und aktiviert PKA, was die GH-Vesikelexozytose uber einen Weg fordert, der den GHS-R1a-Gq-Calcium-Weg erganzt. Diese mechanistische Komplementaritat liegt den synergistischen GH-Pulsen zugrunde, die beobachtet werden, wenn ein GHRP mit einem GHRH-Analogon kombiniert wird (z. B. Ipamorelin und CJC-1295). Die GHS-R1a-Aktivierung supprimiert ausserdem die Somatostatin-Freisetzung (SRIF) aus dem Hypothalamus und hebt damit eine wesentliche Hemmung der hypophysaren GH-Sekretion auf. Das Nettoresultat ist ein GH-Puls, der wesentlich groer ist als jeder der beiden Wege allein erzeugen wurde.
Erhalt der Pulsatilitaet und Rezeptorkinetik
Die kurzen Plasma-Halbwertszeiten der Peptid-GHRPs (15 bis 120 Minuten) stellen sicher, dass jede Injektion ein diskretes Fenster der GHS-R1a-Stimulation erzeugt, gefolgt von Rezeptorclearance und Resensibilisierung. Dies bewahrt das physiologische pulsatile Muster der GH-Sekretion, bei dem diskrete GH-Pulse durch Taler mit niedrigem GH getrennt sind. Ein kontinuierlicher GHS-R1a-Agonismus, wie er durch MK-677 mit seiner 24-Stunden-Halbwertszeit erzeugt wird, verschiebt das Profil in Richtung anhaltender GH- und IGF-1-Erhohung ohne diskrete Hochamplitudenpulse; eine Rezeptordesensibilisierung bei laengerer Anwendung ist in der Forschungsliteratur beschrieben. Hexarelin, das potenteste GHRP, ist mit einer schnelleren GHS-R1a-Herabregulierung verbunden als Ipamorelin bei vergleichbaren Dosen, was Zyklusprotokolle erfordert, um die GH-Pulsamplitude zu erhalten.
Nachgelagerte Effekte der GH-IGF-1-Achse
Das nach der GHS-R1a-Aktivierung freigesetzte GH gelangt in den Systemkreislauf und wirkt auf GH-Rezeptoren (GHRs) in der Leber und in peripheren Geweben. Die hepatische GHR-Aktivierung ist der primare Treiber der zirkulierenden IGF-1-Synthese und -Sekretion. IGF-1 vermittelt seinerseits die anabolen, gewebereparativen und metabolischen Effekte von GH in Muskel, Knochen, Fettgewebe und anderen Geweben. Die GHS-R1a-Aktivierung erzeugt auch eine Ko-Erhohung von Cortisol und Prolaktin uber unvollstandig charakterisierte Mechanismen in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse; Ipamorelin ist unter den GHRPs fur eine deutlich geringere Cortisol- und Prolaktin-Ko-Erhohung im Vergleich zu GHRP-2, GHRP-6 und Hexarelin bei aquivalenten GH-stimulierenden Dosen bekannt.
Hypothalamische Appetit-Signalgebung ueber GHS-R1a
Die GHS-R1a-Expression im Nucleus arcuatus des Hypothalamus vermittelt den orexigenen (appetitsteigernden) Effekt von Ghrelin. Die Aktivierung von GHS-R1a auf NPY/AgRP-Neuronen stimuliert die Freisetzung von Neuropeptid Y (NPY) und Agouti-verwandtem Peptid (AgRP), beides potente Appetitstimulatoren, und supprimiert Pro-Opiomelanocortin-Neuronen (POMC), die sonst die Nahrungsaufnahme hemmen. Synthetische GHRPs, die GHS-R1a anvisieren, tragen daher inharat eine Appetit-Stimulation als pharmakologische Konsequenz der Rezeptorpromiskuitat uber die hypophysaren und hypothalamischen Kompartimente. Der Hunger-Effekt ist eine funktionale Eigenschaft des Rezeptors und kein Nebeneffekt einer schlecht konzipierten Verbindung.
| Verbindung | Rolle am GHS-R1a | Profil |
|---|---|---|
| Ipamorelin | Selektiver GHS-R1a-Agonist; GH-Stimulation mit minimaler Cortisol- und Prolaktin-Ko-Erhohung; 2-Stunden-Halbwertszeit | Zum Profil |
| GHRP-2 | Potenter GHS-R1a-Agonist; grosste GH-Pulsamplitude der Klasse mit Cortisol- und Prolaktin-Ko-Erhohung; 30-Minuten-Halbwertszeit | Zum Profil |
| GHRP-6 | GHS-R1a-Agonist mit der starksten Appetit-Stimulation der Klasse; ausgepragter Hunger-Effekt uber hypothalamische NPY/AgRP-Aktivierung; 15-20 Minuten Halbwertszeit | Zum Profil |
| Hexarelin | Potentester Peptid-GHS-R1a-Agonist; bindet auch CD36 in Herzgewebe uber einen GHS-R1a-unabhangigen Weg; schnellere Rezeptordesensibilisierung als andere GHRPs | Zum Profil |
| MK-677 (Ibutamoren) | Nicht-peptidischer oraler GHS-R1a-Agonist; 24-Stunden-Halbwertszeit ermoglicht einmal tagliche Dosierung; anhaltende IGF-1-Erhohung; ausgepragtere Wasserretention und Appetit als Peptid-GHRPs | Zum Profil |
Alle funf Verbindungen haben GHS-R1a als primaeren Mechanismus. MK-677 ist kein Peptid (es ist ein Kleinmolekul der Spiropiperidine-Klasse), wird jedoch eingeschlossen, weil es am gleichen Rezeptor wie die GHRP-Peptidklasse wirkt und haufig zusammen mit Peptid-GH-Sekretagoga untersucht wird.
Der Wachstumshormon-Sekretagog-Rezeptor wurde durch eine lange pharmakologische Untersuchung identifiziert, die mit der Synthese von Met-Enkephalin-abgeleiteten Hexapeptiden in den spaten 1970er-Jahren an der Tulane University durch Cyril Bowers und Kollegen begann. Diese fruhen Verbindungen (Vorlaufer von GHRP-6) stimulierten die GH-Sekretion uber einen Mechanismus, der sich von GHRH unterschied. Bowers setzte das strukturelle Optimierungsprogramm fort und erzeugte schliesslich die Verbindungen, die zu GHRP-2 und GHRP-6 wurden. Howard, Feighner, McKee und Kollegen bei Merck klonierten GHS-R1a 1996 aus Hypophysen- und Hypothalamusgewebe von Schweinen und zeigten, dass ein Orphan-GPCR fur die GHRP-Aktivitat verantwortlich war. 1999 identifizierten Kojima et al. an der Kurume-Universitat Ghrelin als endogenen GHS-R1a-Liganden und vervollstandigten damit das Rezeptor-Ligand-Bild.
Ipamorelin wurde 1998 von Raun et al. bei Novo Nordisk beschrieben und stellte eine strukturelle Verfeinerung dar, die Selektivitat fur GH gegenuber Cortisol und Prolaktin erreichte. MK-677 (Ibutamoren) wurde von Merck als orales GH-Sekretagogum entwickelt und in Phase-2-klinischen Studien fur Sarkopenie, Wachstumshormonmangel und Kachexie untersucht, wobei Phase-2-Daten eine anhaltende IGF-1-Erhohung bei taglichen Dosen von 10 bis 25 mg zeigten. Trotz seiner klinischen Studiengeschichte hat MK-677 fur keine Indikation eine Zulassung erhalten; das Phase-3-Programm fur Gebardengebrechlichkeit wurde eingestellt. Hexarelin wurde klinisch untersucht und zeigte GH-stimulierende Aktivitat bei Patienten mit GH-Mangel, die nicht auf GHRH ansprachen, was mit seinem Rezeptor konsistent ist, der vorgelagert (auf Hypophysenebene) des hypothalamischen GHRH-Eingangs wirkt.