Mecanismo
El receptor secretagogo de la hormona del crecimiento tipo 1a (GHS-R1a) es la diana compartida de la ghrelina endógena y todos los GHRPs sintéticos: Ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin y el secretagogo no peptídico MK-677. Su activación impulsa la secreción pulsátil de GH desde la hipófisis anterior y media la señalización del apetito en el hipotálamo.
GHS-R1a (receptor secretagogo de la hormona del crecimiento tipo 1a) fue descubierto farmacológicamente antes que su ligando endógeno. En los años setenta y ochenta se comprobó que ciertos hexapéptidos sintéticos, precursores de los GHRPs modernos, estimulaban la secreción de GH a través de un receptor desconocido, distinto del receptor de GHRH. El receptor fue clonado en 1996 y el ligando endógeno, la ghrelina, fue descubierto tres años después por Kojima et al. en 1999, mediante un enfoque de farmacología inversa que cribó extractos gástricos en busca de compuestos capaces de activar el receptor huérfano.
GHS-R1a es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de siete dominios transmembrana perteneciente a la familia de clase A (similar a la rodopsina). Se expresa en múltiples tejidos, principalmente en los somatótrofos de la hipófisis anterior (donde su activación impulsa la secreción de GH), en el núcleo arqueado del hipotálamo y otras regiones hipotalámicas (donde media el apetito y la homeostasis energética), así como en tejidos periféricos como el corazón, el páncreas, la glándula suprarrenal y el tracto gastrointestinal. El receptor presenta actividad constitutiva (independiente del ligando), lo que significa que está parcialmente activo incluso en ausencia de ghrelina, una propiedad inusual entre los GPCRs que contribuye a la secreción basal de GH y a la regulación del apetito.
El papel dual del receptor, en la secreción de GH y en la señalización del apetito, explica el principal efecto no deseado de la mayoría de los GHRPs: la estimulación del hambre. El grado de estimulación del apetito varía considerablemente entre los ligandos sintéticos. GHRP-6 produce el efecto sobre el apetito más pronunciado de los péptidos habitualmente investigados; Ipamorelin destaca por su selectividad en la liberación de GH con mínima co-estimulación del apetito, atribuida a su selectividad estructural dentro del sitio de unión de GHS-R1a.
Para trazar la vía desde la activación de GHS-R1a hasta la liberación pulsátil de GH es necesario comprender la cascada de señalización, la interacción con la somatostatina y el GHRH, y los efectos sobre el eje GH-IGF-1 corriente abajo.
Acoplamiento del receptor y señalización intracelular
GHS-R1a se acopla principalmente a la familia de proteínas Gq (Gq/11). La unión del ligando desencadena la activación de Gq, que estimula la fosfolipasa C-beta (PLC-beta) para escindir el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en dos segundos mensajeros: el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). El IP3 se une a los receptores del retículo endoplasmático y provoca la liberación de calcio (Ca2+) intracelular; el DAG activa la proteína quinasa C (PKC). En los somatótrofos hipofisarios, el aumento resultante de calcio intracelular es el desencadenante directo de la exocitosis de las vesículas secretoras que contienen GH. GHS-R1a puede señalizar adicionalmente a través de Gs, activando la adenilil ciclasa y el AMPc, aunque Gq es la vía dominante para la secreción de GH.
Sinergia con GHRH y supresión de somatostatina
La activación de GHS-R1a no actúa de forma aislada; la respuesta estimuladora de GH se amplifica sustancialmente mediante la activación simultánea del receptor de GHRH. El GHRH (hormona liberadora de la hormona del crecimiento) activa un GPCR acoplado a Gs en los somatótrofos hipofisarios, elevando el AMPc intracelular y activando la PKA, que también promueve la exocitosis de vesículas de GH a través de una vía complementaria a la vía GHS-R1a-Gq-calcio. Esta complementariedad mecanística es la base de los pulsos sinérgicos de GH observados cuando se combina un GHRP con un análogo de GHRH (por ejemplo, Ipamorelin más CJC-1295). La activación de GHS-R1a también suprime la liberación de somatostatina (SRIF) desde el hipotálamo, eliminando un freno inhibitorio clave sobre la secreción hipofisaria de GH. El resultado neto es un pulso de GH sustancialmente mayor que el que produciría cualquiera de las vías por separado.
Preservación de la pulsatilidad y cinética del receptor
Las semividas plasmáticas cortas de los GHRPs peptídicos (de 15 a 120 minutos) garantizan que cada inyección produzca una ventana discreta de estimulación de GHS-R1a seguida de la depuración del receptor y su resensibilización. Esto preserva el patrón fisiológico pulsátil de la secreción de GH, en el que los pulsos discretos de GH están separados por valles de GH baja. El agonismo continuo de GHS-R1a, como el producido por MK-677 con su semivida de 24 horas, desplaza el perfil hacia una elevación sostenida de GH e IGF-1 sin pulsos discretos de alta amplitud; la desensibilización del receptor con el uso prolongado está descrita en estudios de investigación. Hexarelin, el GHRP más potente, se asocia con una regulación a la baja de GHS-R1a más rápida que Ipamorelin a dosis comparables, lo que requiere protocolos de ciclado para mantener la amplitud del pulso de GH.
Efectos sobre el eje GH-IGF-1 corriente abajo
La GH liberada tras la activación de GHS-R1a entra en la circulación sistémica y actúa sobre los receptores de GH (GHRs) en el hígado y los tejidos periféricos. La activación del GHR hepático es el principal impulsor de la síntesis y secreción circulante de IGF-1. El IGF-1, a su vez, media los efectos anabólicos, de reparación tisular y metabólicos de la GH en el músculo, el hueso, el tejido adiposo y otros tejidos. La activación de GHS-R1a también produce co-elevación de cortisol y prolactina a través de mecanismos no completamente caracterizados en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal; Ipamorelin destaca entre los GHRPs por una co-elevación sustancialmente menor de cortisol y prolactina en comparación con GHRP-2, GHRP-6 y Hexarelin a dosis equipotentes estimuladoras de GH.
Señalización hipotalámica del apetito a través de GHS-R1a
La expresión de GHS-R1a en el núcleo arqueado del hipotálamo media el efecto orexigénico (estimulador del apetito) de la ghrelina. La activación de GHS-R1a en las neuronas NPY/AgRP estimula la liberación del neuropéptido Y (NPY) y del péptido relacionado con agouti (AgRP), ambos potentes estimuladores del apetito, y suprime las neuronas pro-opiomelanocortina (POMC) que de otro modo reducirían la ingesta. Los GHRPs sintéticos que actúan sobre GHS-R1a conllevan, por tanto, estimulación inherente del apetito como consecuencia farmacológica de la promiscuidad del receptor en los compartimentos hipofisario e hipotalámico. El efecto sobre el hambre es una propiedad funcional del receptor y no un efecto secundario de un compuesto mal diseñado.
| Compuesto | Papel en GHS-R1a | Perfil |
|---|---|---|
| Ipamorelin | Agonista selectivo de GHS-R1a; estimulación de GH con mínima co-elevación de cortisol y prolactina; semivida de 2 horas | Ver perfil |
| GHRP-2 | Potente agonista de GHS-R1a; mayor amplitud del pulso de GH de la clase, con co-elevación de cortisol y prolactina; semivida de 30 minutos | Ver perfil |
| GHRP-6 | Agonista de GHS-R1a con la mayor estimulación del apetito de la clase; pronunciado efecto sobre el hambre mediante activación hipotalámica de NPY/AgRP; semivida de 15 a 20 minutos | Ver perfil |
| Hexarelin | Agonista peptídico de GHS-R1a más potente; también se une a CD36 en tejido cardiaco mediante una vía independiente de GHS-R1a; desensibilización del receptor más rápida que otros GHRPs | Ver perfil |
| MK-677 (Ibutamoren) | Agonista oral no peptídico de GHS-R1a; semivida de 24 horas que permite la dosificación una vez al día; elevación sostenida de IGF-1; mayor retención de agua y apetito que los GHRPs peptídicos | Ver perfil |
Los cinco compuestos comparten GHS-R1a como mecanismo principal. MK-677 no es un péptido (es una molécula pequeña espiropiperidínica) pero se incluye porque actúa sobre el mismo receptor que la clase de péptidos GHRP y se investiga habitualmente junto a ellos.
El receptor secretagogo de la hormona del crecimiento fue identificado mediante una larga investigación farmacológica que comenzó con la síntesis de hexapéptidos derivados de la Met-encefalina a finales de los años setenta en la Universidad de Tulane por Cyril Bowers y colaboradores. Estos compuestos tempranos (precursores del GHRP-6) estimulaban la secreción de GH mediante un mecanismo distinto al del GHRH. Bowers continuó el programa de optimización estructural, produciendo finalmente los compuestos que se convertirían en GHRP-2 y GHRP-6. Howard, Feighner, McKee y colaboradores en Merck clonaron GHS-R1a en 1996 a partir de tejido hipofisario e hipotalámico porcino, revelando que un GPCR huérfano era el responsable de la actividad de los GHRPs. En 1999, Kojima et al. en la Universidad de Kurume identificaron la ghrelina como el ligando endógeno de GHS-R1a, completando el mapa receptor-ligando.
Ipamorelin fue descrito en 1998 por Raun et al. en Novo Nordisk y representó un refinamiento estructural que logró selectividad por GH frente a cortisol y prolactina. MK-677 (Ibutamoren) fue desarrollado por Merck como secretagogo oral de GH y avanzó a ensayos clínicos de fase 2 para sarcopenia, deficiencia de hormona del crecimiento y caquexia, con datos de fase 2 que demostraron elevación sostenida de IGF-1 a dosis diarias de 10 a 25 mg. A pesar de su historial en ensayos clínicos, MK-677 no ha recibido aprobación regulatoria para ninguna indicación; el programa de fase 3 para la fragilidad fue discontinuado. Hexarelin fue investigado clínicamente y se encontró que mantenía su actividad estimuladora de GH en pacientes con deficiencia de GH que no respondían al GHRH, lo que es coherente con que su receptor actúa corriente abajo del estímulo hipotalámico de GHRH (a nivel hipofisario).