O receptor secretagogo da hormona de crescimento tipo 1a (GHS-R1a) é o alvo partilhado da ghrelina endógena e de todos os GHRPs sintéticos: Ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin e o secretagogo não peptídico MK-677. A sua activação impulsiona a secreção pulsátil de GH pela hipófise anterior e medeia a sinalização do apetite no hipotálamo.
O GHS-R1a (receptor secretagogo da hormona de crescimento tipo 1a) foi descoberto farmacologicamente antes do seu ligando endógeno. Os hexapéptidos sintéticos, precursores dos GHRPs modernos, foram identificados no final dos anos 1970 e 1980 como estimuladores da secreção de GH através de um receptor desconhecido distinto do receptor de GHRH. O receptor foi clonado em 1996 e o ligando endógeno, a ghrelina, foi descoberto três anos depois por Kojima et al. em 1999, utilizando uma abordagem de farmacologia inversa que rastreou extractos gástricos em busca de compostos capazes de activar o receptor órfão.
O GHS-R1a é um receptor acoplado a proteína G (GPCR) de sete transmembranas pertencente à família de classe A (do tipo rodopsina). É expresso em múltiplos tecidos, mais importantemente nos somatotrofos da hipófise anterior (onde a sua activação impulsiona a secreção de GH), no núcleo arqueado hipotalâmico e outras regiões hipotalâmicas (onde medeia o apetite e a homeostase energética), e também em tecidos periféricos incluindo o coração, pâncreas, glândula suprarrenal e tracto gastrointestinal. O receptor possui actividade constitutiva (independente do ligando), o que significa que está parcialmente activo mesmo na ausência de ghrelina, uma propriedade invulgar entre os GPCRs que contribui para a secreção basal de GH e para a regulação do apetite.
O duplo papel do receptor, na secreção de GH e na sinalização do apetite, explica o principal efeito fora do alvo da maioria dos GHRPs: a estimulação da fome. O grau de estimulação do apetite varia substancialmente entre ligandos sintéticos. O GHRP-6 produz o efeito sobre o apetite mais pronunciado dos péptidos habitualmente investigados; o Ipamorelin distingue-se pela libertação selectiva de GH com co-estimulação mínima do apetite, atribuída à sua selectividade estrutural no bolso de ligação do GHS-R1a.
Seguir a via desde a activação do GHS-R1a até à libertação pulsátil de GH exige compreender a cascata de sinalização, o jogo com a somatostatina e o GHRH, e os efeitos do eixo GH-IGF-1 a jusante.
Acoplamento do Receptor e Sinalização Intracelular
O GHS-R1a acopla-se principalmente à família de proteínas Gq (Gq/11). A ligação do ligando desencadeia a activação de Gq, que estimula a fosfolipase C-beta (PLC-beta) a clivar o fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) em dois segundos mensageiros: o inositol trisfosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). O IP3 liga-se a receptores no retículo endoplasmático e desencadeia a libertação de cálcio (Ca2+) dos depósitos intracelulares; o DAG activa a proteína quinase C (PKC). Nos somatotrofos hipofisários, o aumento intracelular de cálcio resultante é o desencadeador directo da exocitose das vesículas secretoras contendo GH. O GHS-R1a pode adicionalmente sinalizar via Gs, activando a adenilil ciclase e o AMPc, embora o Gq seja a via dominante para a secreção de GH.
Sinergia com GHRH e Supressão da Somatostatina
A activação do GHS-R1a não actua de forma isolada; a resposta estimuladora de GH é substancialmente amplificada pela activação simultânea do receptor de GHRH. O GHRH (hormona libertadora de hormona de crescimento) activa um GPCR acoplado a Gs nos somatotrofos hipofisários, elevando o AMPc intracelular e activando a PKA, que também promove a exocitose de vesículas de GH por uma via complementar à via GHS-R1a-Gq-cálcio. Esta complementaridade mecanística é a base dos pulsos sinérgicos de GH observados quando um GHRP é combinado com um análogo de GHRH (por exemplo, Ipamorelin com CJC-1295). A activação do GHS-R1a também suprime a libertação de somatostatina (SRIF) pelo hipotálamo, removendo um travão inibitório fundamental na secreção hipofisária de GH. O resultado líquido é um pulso de GH substancialmente maior do que qualquer das vias isoladamente produziria.
Preservação da Pulsatilidade e Cinética do Receptor
As semi-vidas plasmáticas curtas dos GHRPs peptídicos (15 a 120 minutos) garantem que cada injecção produz uma janela discreta de estimulação do GHS-R1a seguida de eliminação e ressensibilização do receptor. Isto preserva o padrão pulsátil fisiológico da secreção de GH, no qual pulsos discretos de GH são separados por intervalos de GH baixa. O agonismo contínuo do GHS-R1a, como produzido pelo MK-677 com a sua semi-vida de 24 horas, desloca o perfil para uma elevação sustentada de GH e IGF-1 sem pulsos discretos de elevada amplitude; a dessensibilização do receptor com uso prolongado é descrita em relatos de investigação. A Hexarelin, o GHRP mais potente, está associada a uma regulação negativa do GHS-R1a mais rápida do que o Ipamorelin a doses comparáveis, exigindo protocolos de ciclagem para manter a amplitude dos pulsos de GH.
Efeitos do Eixo GH-IGF-1 a Jusante
A GH libertada após a activação do GHS-R1a entra na circulação sistémica e actua nos receptores de GH (GHRs) no fígado e nos tecidos periféricos. A activação do GHR hepático é o principal motor da síntese e secreção de IGF-1 circulante. O IGF-1, por sua vez, medeia os efeitos anabólicos, de reparação tecidular e metabólicos da GH no músculo, osso, tecido adiposo e outros tecidos. A activação do GHS-R1a produz também co-elevação de cortisol e prolactina por mecanismos incompletamente caracterizados no eixo hipotálamo-hipofisário-suprarrenal; o Ipamorelin distingue-se entre os GHRPs por uma co-elevação substancialmente inferior de cortisol e prolactina em comparação com o GHRP-2, GHRP-6 e Hexarelin a doses equivalentes de estimulação de GH.
Sinalização do Apetite Hipotalâmico via GHS-R1a
A expressão do GHS-R1a no núcleo arqueado do hipotálamo medeia o efeito orexigénico (estimulador do apetite) da ghrelina. A activação do GHS-R1a nos neurónios NPY/AgRP estimula a libertação do neuropéptido Y (NPY) e do péptido relacionado com a agoutina (AgRP), ambos potentes estimuladores do apetite, e suprime os neurónios da pro-opiomelanocortina (POMC) que de outra forma suprimiriam a alimentação. Os GHRPs sintéticos que visam o GHS-R1a acarretam portanto uma estimulação inerente do apetite como consequência farmacológica da promiscuidade do receptor nos compartimentos hipofisário e hipotalâmico. O efeito de fome é uma propriedade funcional do receptor e não um efeito secundário de um composto mal concebido.
| Composto | Papel no GHS-R1a | Perfil |
|---|---|---|
| Ipamorelin | Agonista selectivo do GHS-R1a; estimulação de GH com co-elevação mínima de cortisol e prolactina; semi-vida de 2 horas | Ver perfil |
| GHRP-2 | Agonista potente do GHS-R1a; maior amplitude do pulso de GH da classe, com co-elevação de cortisol e prolactina; semi-vida de 30 minutos | Ver perfil |
| GHRP-6 | Agonista do GHS-R1a com a estimulação do apetite mais intensa da classe; efeito de fome pronunciado via activação hipotalâmica de NPY/AgRP; semi-vida de 15 a 20 minutos | Ver perfil |
| Hexarelin | Agonista peptídico do GHS-R1a mais potente; liga-se também ao CD36 no tecido cardíaco por uma via independente do GHS-R1a; dessensibilização do receptor mais rápida do que outros GHRPs | Ver perfil |
| MK-677 (Ibutamoren) | Agonista oral não peptídico do GHS-R1a; semi-vida de 24 horas que permite dosagem uma vez por dia; elevação sustentada do IGF-1; maior retenção de água e apetite do que os GHRPs peptídicos | Ver perfil |
Os cinco compostos partilham o GHS-R1a como mecanismo principal. O MK-677 não é um péptido (é uma pequena molécula espiropiperidínica) mas está incluído porque actua no mesmo receptor que a classe de péptidos GHRP e é habitualmente investigado ao lado dos secretagogos peptídicos de GH.
O receptor secretagogo da hormona de crescimento foi identificado ao longo de uma longa investigação farmacológica que começou com a síntese de hexapéptidos derivados da Met-encefalina no final dos anos 1970 na Universidade de Tulane por Cyril Bowers e colaboradores. Estes compostos iniciais (precursores do GHRP-6) revelaram estimular a secreção de GH por um mecanismo distinto do GHRH. Bowers continuou o programa de optimização estrutural, produzindo eventualmente os compostos que se tornaram o GHRP-2 e o GHRP-6. Howard, Feighner, McKee e colaboradores da Merck clonaram o GHS-R1a em 1996 a partir de tecido hipofisário e hipotalâmico de suíno, revelando que um GPCR órfão era responsável pela actividade dos GHRPs. Em 1999, Kojima et al. na Universidade de Kurume identificaram a ghrelina como o ligando endógeno do GHS-R1a, completando o quadro receptor-ligando.
O Ipamorelin foi descrito em 1998 por Raun et al. na Novo Nordisk e representou um refinamento estrutural que alcançou selectividade para GH em detrimento de cortisol e prolactina. O MK-677 (Ibutamoren) foi desenvolvido pela Merck como secretagogo oral de GH e avançou para ensaios clínicos de fase 2 para sarcopenia, deficiência de hormona de crescimento e caquexia, com dados de fase 2 que demonstraram elevação sustentada do IGF-1 a doses diárias de 10 a 25 mg. Apesar do seu historial em ensaios clínicos, o MK-677 não recebeu aprovação regulatória para nenhuma indicação; o programa de fase 3 para fragilidade foi descontinuado. A Hexarelin foi investigada clinicamente e verificou-se que mantém actividade estimuladora de GH em doentes com deficiência de GH que não respondiam ao GHRH, consistente com o seu receptor a actuar a jusante (ao nível hipofisário) do input hipotalâmico de GHRH.
Via de Secreção da Hormona de Crescimento
O eixo hipotálamo-hipofisário completo: receptor de GHRH, somatostatina e regulação dos pulsos de GH.
Via do IGF-1
Como o IGF-1 estimulado pela GH impulsiona a sinalização anabólica via PI3K-Akt e MAPK-ERK.
GHRPs, Péptidos Libertadores de Hormona de Crescimento, Panorâmica da Classe
Ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin: comparação de compostos na classe GHRP.