Il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) media la maggior parte degli effetti anabolici dell'ormone della crescita nei tessuti periferici. Prodotto principalmente nel fegato in seguito all'attivazione del recettore del GH, IGF-1 agisce su una tirosin-chinasi recettoriale per guidare la sintesi proteica tramite PI3K-Akt-mTOR e la proliferazione cellulare tramite MAPK-ERK, con IGF-1 come principale composto di ricerca in questa via.
IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile 1) è un peptide a catena singola di 70 aminoacidi con omologia strutturale alla proinsulina, da cui deriva il nome. È il principale mediatore degli effetti anabolici e di promozione della crescita dell'ormone della crescita nei tessuti periferici, prodotto principalmente nel fegato in risposta all'attivazione del recettore GH tramite la cascata di segnalazione JAK2-STAT5b. L'asse GH-IGF-1 è una cascata neuroendocrina gerarchica: il GHRH ipotalamico (e la ghrelina tramite GHS-R1a) stimola la secrezione ipofisaria di GH, il GH circolante guida la sintesi epatica di IGF-1, e IGF-1 agisce poi sui tessuti di tutto il corpo. IGF-1 esercita anche un feedback negativo sulla secrezione di GH sia a livello ipotalamico (aumentando la somatostatina) sia a livello ipofisario (inibizione diretta della secrezione di GH), formando un ciclo regolatorio chiuso.
Il recettore IGF-1 (IGF-1R) è strutturalmente omologo al recettore insulinico (IR), entrambi appartenenti alla famiglia delle tirosin-chinasi recettoriali (RTK). IGF-1R è un complesso transmembrana eterotetramerico costituito da due subunità alfa extracellulari (che legano IGF-1) e due subunità beta transmembrana (che portano i domini intracellulari della tirosin-chinasi). L'omologia strutturale e di segnalazione tra IGF-1R e IR significa che IGF-1 ad alte concentrazioni può attivare in modo crociato il recettore insulinico, contribuendo all'effetto ipoglicemizzante acuto osservato con la somministrazione esogena di IGF-1.
L'IGF-1 prodotto localmente nel muscolo, nell'osso e in altri tessuti (IGF-1 autocrino e paracrino) è regolato in parte dall'azione locale del GH e in parte dal carico meccanico e da altri stimoli, rendendo l'IGF-1 prodotto localmente un mediatore chiave dell'ipertrofia muscolare indotta dall'esercizio, indipendentemente dall'IGF-1 epatico circolante.
Comprendere la via IGF-1 richiede di seguire il segnale dal legame di IGF-1 alla superficie recettoriale fino alle due principali cascate a valle che guidano i suoi effetti biologici.
Attivazione del Recettore IGF-1 e Autofosforilazione
IGF-1 si lega alle subunità alfa extracellulari di IGF-1R, inducendo una variazione conformazionale che avvicina i domini intracellulari della tirosin-chinasi delle subunità beta. Questa prossimità innesca la transfosforilazione: ciascun dominio chinasico fosforila i residui tirosinici sulla subunità beta opposta, attivando entrambi i domini chinasici in un processo auto-rinforzante chiamato autofosforilazione. Tre residui tirosinici nel loop di attivazione della chinasi (Y1158, Y1162, Y1163) sono i principali siti di autofosforilazione; la loro fosforilazione apre il sito attivo della chinasi e consente il legame del substrato. IGF-1R attivato fosforila poi le proteine di ancoraggio intracellulari, tra cui IRS-1 (substrato del recettore insulinico 1) e Shc, creando siti di ancoraggio fosfotirosina che reclutano complessi di segnalazione a valle.
PI3K-Akt-mTOR: La Via Anabolica e della Sopravvivenza
IRS-1 fosforilato recluta e attiva PI3K (fosfoinositide 3-chinasi, specificamente l'eterodimero p85/p110). PI3K fosforila PIP2 (fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato) in PIP3, che recluta PDK1 e Akt al foglio interno della membrana plasmatica. PDK1 fosforila Akt in Thr308; mTORC2 fosforila Akt in Ser473, attivando completamente Akt. Akt attivata fosforila e attiva mTORC1 (tramite inibizione di TSC1/2), che guida la sintesi proteica ribosomale fosforilando 4E-BP1 (liberando eIF4E per l'iniziazione della traduzione cap-dipendente) e S6K1 (che fosforila la proteina ribosomale S6 ed eIF4B, potenziando la capacità traduzionale). Akt fosforila e inattiva simultaneamente i fattori di trascrizione FOXO, sopprimendo la trascrizione di atrogin-1 e MuRF-1 (le ligasi E3 ubiquitina muscolari responsabili della degradazione proteica muscolare), e fosforila GSK-3beta, inibendola e promuovendo così la sintesi di glicogeno e l'ingresso nel ciclo cellulare. L'effetto anabolico netto nel muscolo è l'aumento della sintesi proteica e la riduzione della degradazione proteica, i driver fondamentali dell'ipertrofia muscolare.
MAPK-ERK: La Via della Proliferazione e Differenziazione
Shc fosforilato (un altro substrato di IGF-1R) recluta il complesso Grb2-SOS, che attiva la GTPasi Ras catalizzando lo scambio GDP-GTP. Ras attivata (RasGTP) innesca una cascata di chinasi: Ras attiva Raf, Raf attiva MEK1/2 e MEK1/2 attiva ERK1/2 (chinasi 1 e 2 regolate da segnale extracellulare) tramite doppia fosforilazione. ERK1/2 attivate traslocano nel nucleo, dove fosforilano e attivano fattori di trascrizione tra cui Elk-1, c-Fos e c-Jun, guidando l'espressione di geni immediati precoci coinvolti nell'ingresso nel ciclo cellulare e nella differenziazione. Nel muscolo, la segnalazione MAPK-ERK è importante per la proliferazione delle cellule satellite (cellule staminali muscolari) e la fase precoce della differenziazione miogenica. La via MAPK-ERK è anche il meccanismo principale attraverso cui la segnalazione IGF-1 sostenuta promuove la proliferazione cellulare in modo rilevante per l'oncologia: MAPK-ERK attiva l'espressione della ciclina D1, guidando la progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla S.
Proteine di Legame dell'IGF e IGF-1 Libero vs Legato
Almeno sei proteine di legame dell'IGF (IGFBP-1 attraverso IGFBP-6) regolano la biodisponibilità di IGF-1 competendo con IGF-1R per il legame con IGF-1. IGFBP-3 è la principale IGFBP circolante e, insieme alla subunità labele acido (ALS), forma un complesso ternario che trasporta circa il 75-80% dell'IGF-1 circolante con un'emivita di 12-15 ore. IGFBP-1 e IGFBP-2 regolano le variazioni acute dell'IGF-1 libero. L'IGF-1 libero (circa l'1% dell'IGF-1 circolante totale) è la frazione disponibile per il legame immediato al recettore. IGF-1 LR3 bypassa il sequestro da parte delle IGFBP grazie alla sua drasticamente ridotta affinità per le IGFBP, aumentando la frazione libera da circa l'1% a una proporzione notevolmente più alta ed estendendo la durata effettiva di accessibilità al recettore da minuti (IGF-1 nativo libero) a circa 12-15 ore.
| Composto | Ruolo nella Via dell'IGF-1 | Profilo |
|---|---|---|
| IGF-1 (nativo e LR3) | Agonista diretto di IGF-1R; attiva sia PI3K-Akt-mTOR sia MAPK-ERK; la forma LR3 bypassa il sequestro delle IGFBP per una disponibilità recettoriale prolungata | Vedi profilo |
| BPC-157 | Modulatore indiretto dei fattori di crescita: aumenta l'espressione di VEGF, FGF e PDGF nei siti di lesione; non agisce direttamente su IGF-1R | Vedi profilo |
I GHRP e gli analoghi del GHRH stimolano IGF-1 indirettamente guidando la secrezione di GH, che a sua volta aumenta la produzione epatica di IGF-1 tramite l'asse GH-IGF-1. Questa pagina affronta la segnalazione del recettore a valle; la pagina sul meccanismo di secrezione dell'ormone della crescita copre l'asse GH a monte.
IGF-1 fu caratterizzato alla fine degli anni Settanta in seguito alla scoperta che il fegato produceva un fattore di solfatazione in risposta al GH. Inizialmente denominato somatomedina C, fu rinominato IGF-1 dopo il riconoscimento della sua omologia strutturale con la proinsulina. L'IGF-1 umano ricombinante (mecasermina, Increlex) è approvato dalla FDA per il ritardo della crescita nei bambini con grave deficienza primaria di IGF-1 (sindrome di Laron), una condizione in cui l'asse GH-IGF-1 è intatto a livello della secrezione di GH ma disfunzionale a livello del GHR epatico o della sintesi di IGF-1. Al di fuori di questa indicazione, IGF-1 esogeno non ha approvazione regolatoria.
La relazione tra IGF-1 circolante elevato e rischio oncologico è una delle associazioni epidemiologiche più studiate in oncologia. Gli studi di coorte hanno costantemente associato livelli sierici più alti di IGF-1 a un rischio modestamente aumentato di cancro colorettale, prostatico e mammario in premenopausa. Il meccanismo proposto coinvolge la proliferazione cellulare guidata da MAPK-ERK e la soppressione dell'apoptosi mediata da PI3K-Akt. La direzionalità dell'associazione è dibattuta; i fattori confondenti relativi alla composizione corporea, alla dieta e all'attività fisica sono sostanziali. IGF-1 è vietato nello sport agonistico dalla WADA nella categoria di ormoni peptidici e fattori di crescita; l'uso è probabilmente vietato anche in qualsiasi giurisdizione che limiti le sostanze biologiche non approvate per uso umano.
Via della Secrezione dell'Ormone della Crescita
L'asse a monte: come GHRP, analoghi del GHRH e regolazione ipofisaria guidano il GH e quindi i livelli di IGF-1.
Recettore della Ghrelina (GHS-R1a)
Segnalazione di GHS-R1a, come i GHRP stimolano la secrezione ipofisaria di GH e la risposta IGF-1 a valle.
Peptidi Fattori di Crescita, Panoramica della Classe
IGF-1 e BPC-157: modulazione diretta e indiretta della via dei fattori di crescita.