O factor de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) medeia a maioria dos efeitos anabólicos da hormona de crescimento nos tecidos periféricos. Produzido principalmente no fígado após activação do receptor de GH, o IGF-1 actua numa tirosina quinase receptora para impulsionar a síntese proteica PI3K-Akt-mTOR e a proliferação celular MAPK-ERK, sendo o IGF-1 o principal composto de investigação nesta via.
O IGF-1 (Factor de Crescimento Semelhante à Insulina 1) é um péptido de cadeia simples de 70 aminoácidos com homologia estrutural à pró-insulina, da qual deriva o seu nome. É o principal mediador dos efeitos anabólicos e promotores do crescimento da hormona de crescimento nos tecidos periféricos, produzido principalmente no fígado em resposta à activação do receptor de GH através da cascata de sinalização JAK2-STAT5b. O eixo GH-IGF-1 é uma cascata neuroendócrina hierárquica: o GHRH hipotalâmico (e a ghrelina que actua via GHS-R1a) estimula a secreção hipofisária de GH, a GH circulante impulsiona a síntese hepática de IGF-1, e o IGF-1 actua depois nos tecidos de todo o organismo. O IGF-1 exerce também retroalimentação negativa na secreção de GH ao nível hipotalâmico (aumentando a somatostatina) e ao nível hipofisário (inibição directa da secreção de GH), formando um ciclo regulatório fechado.
O receptor de IGF-1 (IGF-1R) é estruturalmente homólogo ao receptor de insulina (IR), pertencendo ambos à família das tirosinas quinases receptoras (RTK). O IGF-1R é um complexo transmembranar heterotetramétrico constituído por duas subunidades alfa extracelulares (que ligam o IGF-1) e duas subunidades beta transmembranares (que contêm os domínios intracelulares de tirosina quinase). A homologia estrutural e de sinalização entre o IGF-1R e o IR significa que o IGF-1 em concentrações elevadas pode activar cruzadamente o receptor de insulina, contribuindo para o efeito hipoglicemiante agudo observado com a administração exógena de IGF-1.
O IGF-1 produzido localmente no músculo, osso e outros tecidos (IGF-1 autócrino e parácrino) é regulado em parte pela acção local da GH e em parte pela carga mecânica e outros estímulos, tornando o IGF-1 produzido localmente um mediador fundamental da hipertrofia muscular induzida pelo exercício, independentemente do IGF-1 hepático circulante.
Compreender a via do IGF-1 exige seguir o sinal desde a ligação do IGF-1 na superfície do receptor até às duas principais cascatas a jusante que impulsionam os seus efeitos biológicos.
Activação do Receptor IGF-1 e Autofosforilação
O IGF-1 liga-se às subunidades alfa extracelulares do IGF-1R, induzindo uma alteração conformacional que aproxima os domínios de tirosina quinase das subunidades beta intracelulares. Esta proximidade desencadeia a transfosforilação: cada domínio quinase fosforila resíduos de tirosina na subunidade beta oposta, activando ambos os domínios quinase num processo auto-reforçador designado autofosforilação. Três resíduos de tirosina no loop de activação da quinase (Y1158, Y1162, Y1163) são os principais locais de autofosforilação; a sua fosforilação abre o local activo da quinase e permite a ligação de substratos. O IGF-1R activado fosforila subsequentemente proteínas de ancoragem intracelulares, incluindo o IRS-1 (substrato do receptor de insulina 1) e o Shc, criando locais de ancoragem de fosfotirosina que recrutam complexos de sinalização a jusante.
PI3K-Akt-mTOR: A Via Anabólica e de Sobrevivência
O IRS-1 fosforilado recruta e activa a PI3K (fosfoinositídeo 3-quinase, especificamente o heterodímero p85/p110). A PI3K fosforila o PIP2 (fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato) em PIP3, que recruta o PDK1 e o Akt para a face interna da membrana plasmática. O PDK1 fosforila o Akt na Thr308; o mTORC2 fosforila o Akt na Ser473, activando-o completamente. O Akt activado fosforila e activa o mTORC1 (via inibição do TSC1/2), que impulsiona a síntese proteica ribossomal ao fosforilar a 4E-BP1 (libertando o eIF4E para a iniciação da tradução dependente de cap) e a S6K1 (que fosforila a proteína ribossomal S6 e o eIF4B, aumentando a capacidade de tradução). O Akt fosforila simultaneamente e inactiva os factores de transcrição FOXO, suprimindo a transcrição da atrogina-1 e da MuRF-1 (ubiquitina E3 ligases musculares responsáveis pela degradação de proteínas musculares), e fosforila a GSK-3beta, inibindo-a e promovendo assim a síntese de glicogénio e a entrada no ciclo celular. O efeito anabólico líquido no músculo é o aumento da síntese proteica e a diminuição da degradação proteica, os factores fundamentais da hipertrofia muscular.
MAPK-ERK: A Via de Proliferação e Diferenciação
O Shc fosforilado (outro substrato do IGF-1R) recruta o complexo Grb2-SOS, que activa a GTPase Ras ao catalisar a troca de GDP por GTP. O Ras activado (RasGTP) desencadeia uma cascata quinase: o Ras activa o Raf, o Raf activa o MEK1/2, e o MEK1/2 activa o ERK1/2 (quinases 1 e 2 reguladas por sinal extracelular) por dupla fosforilação. O ERK1/2 activado transloca-se para o núcleo, onde fosforila e activa factores de transcrição incluindo o Elk-1, o c-Fos e o c-Jun, impulsionando a expressão de genes de resposta imediata envolvidos na entrada no ciclo celular e na diferenciação. No músculo, a sinalização MAPK-ERK é importante para a proliferação das células satélite (células estaminais musculares) e para a fase inicial da diferenciação miogénica. A via MAPK-ERK é também o mecanismo principal pelo qual a sinalização sustentada de IGF-1 promove a proliferação celular de forma relevante para a oncologia: o MAPK-ERK activa a expressão da ciclina D1, impulsionando a progressão do ciclo celular na fase G1-S.
Proteínas de Ligação ao IGF e IGF-1 Livre versus Ligado
Pelo menos seis proteínas de ligação ao IGF (IGFBP-1 a IGFBP-6) regulam a biodisponibilidade do IGF-1 competindo com o IGF-1R pela ligação ao IGF-1. A IGFBP-3 é a IGFBP circulante predominante e, juntamente com a subunidade ácido-lábil (ALS), forma um complexo ternário que transporta aproximadamente 75 a 80 por cento do IGF-1 circulante com uma semi-vida de 12 a 15 horas. A IGFBP-1 e a IGFBP-2 regulam as alterações agudas do IGF-1 livre. O IGF-1 livre (aproximadamente 1 por cento do IGF-1 circulante total) é a fracção disponível para ligação imediata ao receptor. O IGF-1 LR3 contorna o sequestro pela IGFBP em virtude da sua afinidade drasticamente reduzida pela IGFBP, aumentando a fracção livre de aproximadamente 1 por cento para uma proporção substancialmente mais elevada, e prolongando a duração efectiva acessível ao receptor de minutos (IGF-1 nativo livre) para aproximadamente 12 a 15 horas.
| Composto | Papel na via do IGF-1 | Perfil |
|---|---|---|
| IGF-1 (nativo e LR3) | Agonista directo do IGF-1R; activa tanto a PI3K-Akt-mTOR como a MAPK-ERK; a forma LR3 contorna o sequestro pela IGFBP para maior disponibilidade prolongada no receptor | Ver perfil |
| BPC-157 | Modulador indirecto de factores de crescimento: regula positivamente a expressão de VEGF, FGF e PDGF em locais de lesão; não actua directamente no IGF-1R | Ver perfil |
Os GHRPs e os análogos de GHRH estimulam o IGF-1 indirectamente ao impulsionar a secreção de GH, que por sua vez regula positivamente a produção hepática de IGF-1 via eixo GH-IGF-1. A página da via do IGF-1 aborda a sinalização do receptor a jusante; a página do mecanismo de secreção da hormona de crescimento cobre o eixo GH a montante.
O IGF-1 foi caracterizado no final dos anos 1970 na sequência da descoberta de que o fígado produzia um factor de sulfatação em resposta à GH. Inicialmente designado somatomedina C, foi renomeado IGF-1 após o reconhecimento da sua homologia estrutural com a pró-insulina. O IGF-1 humano recombinante (mecasermina, Increlex) tem aprovação da FDA para o atraso de crescimento em crianças com deficiência primária grave de IGF-1 (síndrome de Laron), condições nas quais o eixo GH-IGF-1 está intacto ao nível da secreção de GH mas disfuncional ao nível do GHR hepático ou da síntese de IGF-1. Fora desta indicação, o IGF-1 exógeno não tem aprovação regulatória.
A relação entre IGF-1 circulante elevado e o risco de cancro é uma das associações epidemiológicas mais extensamente estudadas em oncologia. Estudos de coorte têm associado de forma consistente níveis séricos mais elevados de IGF-1 a um risco modestamente elevado de cancro colorrectal, da próstata e da mama pré-menopausa. O mecanismo proposto envolve a proliferação celular impulsionada pelo MAPK-ERK e a supressão da apoptose pela PI3K-Akt. A direcção da associação é debatida; a confundibilidade com a composição corporal, a dieta e a actividade física é substancial. O IGF-1 está proibido no desporto de competição pela WADA na categoria de hormonas peptídicas e factores de crescimento; a sua utilização é também provavelmente proibida em qualquer jurisdição que restrinja substâncias biológicas não aprovadas para uso humano.
Via de Secreção da Hormona de Crescimento
O eixo a montante: como os GHRPs, análogos de GHRH e a regulação hipofisária impulsionam a GH e, consequentemente, os níveis de IGF-1.
Receptor da Ghrelina (GHS-R1a)
Sinalização do GHS-R1a, como os GHRPs estimulam a secreção hipofisária de GH e a resposta a jusante do IGF-1.
Péptidos de Factores de Crescimento, Panorâmica da Classe
IGF-1 e BPC-157: modulação directa e indirecta da via dos factores de crescimento.