Insulin-ahnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) vermittelt den Grossteil der anabolen Wirkungen von Wachstumshormon in peripherem Gewebe. Hauptsachlich in der Leber nach GH-Rezeptor-Aktivierung produziert, wirkt IGF-1 auf eine Rezeptor-Tyrosinkinase, um die PI3K-Akt-mTOR-Proteinsynthese und die MAPK-ERK-Zellproliferation anzutreiben. IGF-1 ist die primare Forschungsverbindung in diesem Signalweg.
IGF-1 (Insulin-ahnlicher Wachstumsfaktor 1) ist ein 70-Aminosaure-Einkettenpeptid mit struktureller Homologie zu Proinsulin, von dem es seinen Namen ableitet. Es ist der primare Vermittler der anabolen und wachstumsfordernden Effekte von Wachstumshormon in peripheren Geweben, hauptsachlich in der Leber als Reaktion auf GH-Rezeptor-Aktivierung uber die JAK2-STAT5b-Signalkaskade produziert. Die GH-IGF-1-Achse ist eine hierarchische neuroendokrine Kaskade: Hypothalamisches GHRH (und Ghrelin, das uber GHS-R1a wirkt) stimuliert die hypophysare GH-Sekretion, zirkulierendes GH treibt die hepatische IGF-1-Synthese an, und IGF-1 wirkt dann auf Gewebe im gesamten Korper. IGF-1 ubt auch negative Ruckkopplung auf die GH-Sekretion aus, sowohl auf hypothalamischer Ebene (durch Erhohung von Somatostatin) als auch auf hypophysarer Ebene (durch direkte Hemmung der GH-Sekretion), was einen geschlossenen Regelkreis bildet.
Der IGF-1-Rezeptor (IGF-1R) ist strukturell homolog zum Insulin-Rezeptor (IR), beide gehoren zur Rezeptor-Tyrosinkinase-Familie (RTK). IGF-1R ist ein heterotetramerer Transmembrankomplex, der aus zwei extrazellularen Alpha-Untereinheiten (die IGF-1 binden) und zwei transmembranaren Beta-Untereinheiten (die die intrazellularen Tyrosinkinase-Domanen tragen) besteht. Die strukturelle und Signalisierungs-Homologie zwischen IGF-1R und IR bedeutet, dass IGF-1 bei hohen Konzentrationen den Insulin-Rezeptor kreuzaktivieren kann, was zum akuten blutzuckersenkenden Effekt bei exogener IGF-1-Verabreichung beitragt.
Lokal produziertes IGF-1 in Muskel, Knochen und anderen Geweben (autokrines und parakrines IGF-1) wird teilweise durch lokale GH-Wirkung und teilweise durch mechanische Belastung und andere Stimuli reguliert, was lokal produziertes IGF-1 zu einem wesentlichen Vermittler der belastungsinduzierten Muskelhypertrophie macht, der unabhangig vom zirkulierenden hepatischen IGF-1 wirkt.
Das Verstandnis des IGF-1-Signalwegs erfordert, das Signal von der IGF-1-Bindung an der Rezeptoroberflache uber die zwei wesentlichen nachgelagerten Kaskaden zu verfolgen, die seine biologischen Wirkungen antreiben.
IGF-1-Rezeptor-Aktivierung und Autophosphorylierung
IGF-1 bindet an die extrazellularen Alpha-Untereinheiten von IGF-1R und induziert eine Konformationsanderung, die die intrazellularen Beta-Untereinheiten-Tyrosinkinase-Domanen in raumliche Nahe bringt. Diese Nahe loest Transphosphorylierung aus: Jede Kinase-Domane phosphoryliert Tyrosin-Reste auf der gegenuberliegen Beta-Untereinheit und aktiviert beide Kinase-Domanen in einem selbstverstarkendem Prozess namens Autophosphorylierung. Drei Tyrosin-Reste in der Kinase-Aktivierungsschleife (Y1158, Y1162, Y1163) sind die primaeren Autophosphorylierungsstellen; ihre Phosphorylierung offnet die katalytisch aktive Stelle der Kinase und ermoglicht die Substratbindung. Das aktivierte IGF-1R phosphoryliert anschliessend intrazellulaere Dockingproteine einschliesslich IRS-1 (Insulinrezeptor-Substrat 1) und Shc und schafft so Phosphotyrosin-Dockingstellen, die nachgelagerte Signalkomplexe rekrutieren.
PI3K-Akt-mTOR: Der anabole und uberlебensfordernde Weg
Phosphoryliertes IRS-1 rekrutiert und aktiviert PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase, insbesondere den p85/p110-Heterodimer). PI3K phosphoryliert PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat) zu PIP3, was PDK1 und Akt an die innere Plasmamembranschicht rekrutiert. PDK1 phosphoryliert Akt an Thr308; mTORC2 phosphoryliert Akt an Ser473 und aktiviert Akt vollstandig. Aktiviertes Akt phosphoryliert und aktiviert mTORC1 (uber TSC1/2-Hemmung), was die ribosomale Proteinsynthese antreibt, indem 4E-BP1 (Freisetzung von eIF4E fur cap-abhangige Translations-Initiation) und S6K1 phosphoryliert werden. Akt phosphoryliert und inaktiviert gleichzeitig FOXO-Transkriptionsfaktoren, unterdrueckt so die Transkription von Atrogin-1 und MuRF-1 (muskulare Ubiquitin-E3-Ligasen, die fur den Muskelprotein-Abbau verantwortlich sind), und phosphoryliert GSK-3beta, hemmt es und fordert so die Glykogensynthese und den Zellzyklus-Eintritt. Der netto-anabole Effekt in der Muskulatur ist eine erhohe Proteinsynthese bei gleichzeitig verringertem Proteinabbau.
MAPK-ERK: Der Proliferations- und Differenzierungsweg
Phosphoryliertes Shc (ein weiteres IGF-1R-Substrat) rekrutiert den Grb2-SOS-Komplex, der die Ras-GTPase durch Katalyse des GDP-zu-GTP-Austauschs aktiviert. Aktiviertes Ras (RasGTP) loest eine Kinase-Kaskade aus: Ras aktiviert Raf, Raf aktiviert MEK1/2, und MEK1/2 aktivieren ERK1/2 (extrazellular signal-regulierte Kinasen 1 und 2) durch duale Phosphorylierung. Aktivierte ERK1/2 translozieren in den Zellkern, wo sie Transkriptionsfaktoren einschliesslich Elk-1, c-Fos und c-Jun phosphorylieren und aktivieren, was die Expression von Immediate-Early-Genen antreibt, die am Zellzyklus-Eintritt und der Differenzierung beteiligt sind. In der Muskulatur ist die MAPK-ERK-Signalgebung wichtig fur die Satellitenzell-Proliferation und die fruhe Phase der myogenen Differenzierung. Der MAPK-ERK-Weg ist auch der primare Mechanismus, durch den anhaltende IGF-1-Signalgebung die Zellproliferation in einer fur die Onkologie relevanten Weise fordert.
IGF-Bindungsproteine und freies versus gebundenes IGF-1
Mindestens sechs IGF-Bindungsproteine (IGFBP-1 bis IGFBP-6) regulieren die IGF-1-Bioverfugbarkeit, indem sie mit IGF-1R um die IGF-1-Bindung konkurrieren. IGFBP-3 ist das vorherrschende zirkulierende IGFBP und bildet zusammen mit der saurelabilen Untereinheit (ALS) einen ternaren Komplex, der etwa 75 bis 80 Prozent des zirkulierenden IGF-1 mit einer Halbwertszeit von 12 bis 15 Stunden tragt. IGFBP-1 und IGFBP-2 regulieren akute Veranderungen des freien IGF-1. Freies IGF-1 (etwa 1 Prozent des gesamten zirkulierenden IGF-1) ist die Fraktion, die fur die sofortige Rezeptorbindung verfugbar ist. IGF-1 LR3 umgeht die IGFBP-Sequestration aufgrund seiner drastisch reduzierten IGFBP-Affinitat, was die freie Fraktion von etwa 1 Prozent auf einen wesentlich hoheren Anteil erhoht und die effektive rezeptor-zugangliche Dauer von Minuten (natives freies IGF-1) auf etwa 12 bis 15 Stunden ausdehnt.
| Verbindung | Rolle im IGF-1-Signalweg | Profil |
|---|---|---|
| IGF-1 (nativ und LR3) | Direkter IGF-1R-Agonist; aktiviert sowohl PI3K-Akt-mTOR als auch MAPK-ERK; LR3-Form umgeht IGFBP-Sequestration fur verlangerte Rezeptor-Verfugbarkeit | Zum Profil |
| BPC-157 | Indirekter Wachstumsfaktor-Modulator: Hochregulierung von VEGF-, FGF- und PDGF-Expression an Verletzungsstellen; wirkt nicht direkt am IGF-1R | Zum Profil |
GHRPs und GHRH-Analoga stimulieren IGF-1 indirekt, indem sie die GH-Sekretion antreiben, was dann die hepatische IGF-1-Produktion uber die GH-IGF-1-Achse hochreguliert. Die IGF-1-Signalweg-Seite befasst sich mit der nachgelagerten Rezeptorsignalgebung; die Seite zum Wachstumshormon-Sekretionsmechanismus deckt die vorgelagerte GH-Achse ab.
IGF-1 wurde in den spaten 1970er-Jahren charakterisiert, nachdem entdeckt worden war, dass die Leber als Reaktion auf GH einen Sulfatierungsfaktor produziert. Zunachst als Somatomedin C bezeichnet, wurde es nach der Erkenntnis seiner strukturellen Homologie zu Proinsulin in IGF-1 umbenannt. Rekombinantes humanes IGF-1 (Mecasermin, Increlex) hat eine FDA-Zulassung fur Wachstumsversagen bei Kindern mit schwerem primarem IGF-1-Mangel (Laron-Syndrom), einem Zustand, bei dem die GH-IGF-1-Achse auf Ebene der GH-Sekretion intakt ist, auf Ebene des hepatischen GHR oder der IGF-1-Synthese jedoch dysfunktional. Ausserhalb dieser Indikation hat exogenes IGF-1 keine behordliche Zulassung.
Der Zusammenhang zwischen erhohtem zirkulierendem IGF-1 und Krebsrisiko ist eine der umfassendsten epidemiologischen Assoziationen in der Onkologie. Kohorte-Studien haben konsistent hohere serum IGF-1-Spiegel mit einem moderat erhohen Risiko fur kolorektale, Prostata- und praemenopausale Brustkrebs assoziiert. Der vorgeschlagene Mechanismus umfasst MAPK-ERK-getriebene Zellproliferation und PI3K-Akt-getriebene Suppression der Apoptose. Die Direktionalitat der Assoziation wird diskutiert; Confounding durch Korperkomposition, Ernahrung und korperliche Aktivitat ist erheblich. IGF-1 ist im Wettkampfsport von der WADA unter der Kategorie Peptidhormone und Wachstumsfaktoren verboten; die Anwendung ist auch in Rechtsordnungen, die nicht zugelassene biologische Substanzen fur den menschlichen Einsatz einschranken, wahrscheinlich verboten.