Insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1) medieert de meeste anabole effecten van groeihormoon in perifere weefsels. Primair geproduceerd in de lever na GH-receptoractivering, werkt IGF-1 op een receptortyrosinekinase om PI3K-Akt-mTOR-proteinesynthese en MAPK-ERK-celproliferatie aan te drijven, met IGF-1 als de primaire onderzoeksverbinding in deze route.
IGF-1 (insulineachtige groeifactor 1) is een enkelvoudig ketenpeptide van 70 aminozuren met structurele homologie met pro-insuline, waaraan het zijn naam ontleent. Het is de primaire mediator van de anabole en groeibevorderende effecten van groeihormoon in perifere weefsels, primair geproduceerd in de lever als reactie op GH-receptoractivering via de JAK2-STAT5b-signaleringsroute. De GH-IGF-1-as is een hiërarchische neuro-endocriene cascade: hypothalamisch GHRH (en ghreline via GHS-R1a) stimuleert hypofysaire GH-afscheiding, circulerend GH drijft hepatische IGF-1-synthese aan, en IGF-1 werkt vervolgens op weefsels door het hele lichaam. IGF-1 oefent ook negatieve terugkoppeling uit op GH-afscheiding, zowel op hypothalamisch niveau (door somatostatine te verhogen) als op hypofysair niveau (directe remming van GH-afscheiding), waardoor een gesloten regulatoire lus ontstaat.
De IGF-1-receptor (IGF-1R) is structureel homoloog aan de insulinereceptor (IR); beide behoren tot de receptortyrosinekinase (RTK)-familie. IGF-1R is een heterotetrameer transmembraancomplex bestaande uit twee extracellulaire alfa-subeenheden (die IGF-1 binden) en twee transmembraan-beta-subeenheden (die de intracellulaire tyrosinekinase-domeinen dragen). De structurele en signaleringshomologie tussen IGF-1R en IR betekent dat IGF-1 bij hoge concentraties de insulinereceptor kruisactiverend kan activeren, wat bijdraagt aan het acute glucoseverlagende effect dat wordt waargenomen bij exogene IGF-1-toediening.
Lokaal geproduceerd IGF-1 in spier, bot en andere weefsels (autocriene en paracriene IGF-1) wordt deels gereguleerd door lokale GH-werking en deels door mechanische belasting en andere stimuli, waardoor lokaal geproduceerd IGF-1 een sleutelrol speelt bij door inspanning geïnduceerde spierhypertrofie, onafhankelijk van circulerend hepatisch IGF-1.
Het begrip van de IGF-1-route vereist het volgen van het signaal van IGF-1-binding aan het receptoroppervlak tot de twee hoofdzakelijke stroomafwaartse cascades die de biologische effecten ervan aandrijven.
IGF-1-receptoractivering en autofosforylering
IGF-1 bindt aan de extracellulaire alfa-subeenheden van IGF-1R en induceert een conformatieverandering die de intracellulaire beta-subeenheid tyrosinekinase-domeinen in elkaars nabijheid brengt. Deze nabijheid triggert transfosforylering: elk kinasedomein fosforylearrt tyrosineresten op de tegenoverliggende beta-subeenheid, waardoor beide kinasedomeinen worden geactiveerd via een zelf-versterkend proces dat autofosforylering wordt genoemd. Drie tyrosineresten in de kinase-activatielus (Y1158, Y1162, Y1163) zijn de primaire autofosforyleringssites; hun fosforylering opent de kinase-actieve site en maakt substraatbinding mogelijk. Geactiveerd IGF-1R fosforylearrt vervolgens intracellulaire ankereiwiten waaronder IRS-1 (insulinereceptorsubstraat 1) en Shc, waarmee fosfhotyrosine-ankersites ontstaan die stroomafwaartse signaleringscompelxen rekruteren.
PI3K-Akt-mTOR: de anabole en overlevingsroute
Gefosforyleerd IRS-1 rekruteert en activeert PI3K (fosfoinositide-3-kinase, specifiek het p85/p110-heterodimeer). PI3K fosforylearrt PIP2 (fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat) tot PIP3, dat PDK1 en Akt naar de binnenzijde van het plasmamembraan rekruteert. PDK1 fosforylearrt Akt op Thr308; mTORC2 fosforylearrt Akt op Ser473, waarmee Akt volledig wordt geactiveerd. Geactiveerd Akt fosforylearrt en activeert mTORC1 (via remming van TSC1/2), dat ribosomale proteinesynthese aandrijft door 4E-BP1 te fosforyleren (waardoor eIF4E vrijkomt voor cap-afhankelijke translatie-initiatie) en S6K1 (dat ribosomaal eiwit S6 en eIF4B fosforylearrt, waarmee de translationele capaciteit wordt vergroot). Akt fosforylearrt en inactiveert tegelijkertijd FOXO-transcriptiefactoren, waardoor de transcriptie van atrogine-1 en MuRF-1 (spier-ubiquitine-E3-ligasen die verantwoordelijk zijn voor spiereiwitafbraak) wordt onderdrukt, en fosforylearrt GSK-3beta, waarmee glycogeensynthese en celcyclusinstap worden bevorderd. Het netto anabole effect in spier is verhoogde proteinesynthese en verminderde eiwitafbraak, de fundamentele drivers van spierhypertrofie.
MAPK-ERK: de proliferatie- en differentiatieroute
Gefosforyleerd Shc (een ander IGF-1R-substraat) rekruteert het Grb2-SOS-complex, dat Ras-GTPase activeert door GDP-naar-GTP-uitwisseling te katalyseren. Geactiveerd Ras (RasGTP) triggert een kinasecascade: Ras activeert Raf, Raf activeert MEK1/2, en MEK1/2 activeren ERK1/2 (extracellulaire signaalgerelateerde kinasen 1 en 2) door dubbele fosforylering. Geactiveerd ERK1/2 transloceert naar de kern, waar ze transcriptiefactoren fosforyleren en activeren waaronder Elk-1, c-Fos en c-Jun, waarmee de expressie van vroege genen die betrokken zijn bij celcyclusinstap en differentiatie wordt aangedreven. In spier is MAPK-ERK-signalering belangrijk voor satellietcel (spier-stamcel) proliferatie en de vroege fase van myogene differentiatie. De MAPK-ERK-route is ook het primaire mechanisme waarmee aanhoudende IGF-1-signalering celproliferatie bevordert op een manier die relevant is voor de oncologie: MAPK-ERK activeert cycline D1-expressie, waarmee G1-S-fase celcyclusprogressie wordt aangedreven.
IGF-bindende eiwitten en vrij versus gebonden IGF-1
Minimaal zes IGF-bindende eiwitten (IGFBP-1 tot IGFBP-6) reguleren de biologische beschikbaarheid van IGF-1 door te concurreren met IGF-1R voor IGF-1-binding. IGFBP-3 is het overheersende circulerende IGFBP en vormt samen met de zuurlabiele subeenheid (ALS) een ternair complex dat circa 75 tot 80 procent van circulerend IGF-1 draagt met een halfwaardetijd van 12 tot 15 uur. IGFBP-1 en IGFBP-2 reguleren acute veranderingen in vrij IGF-1. Vrij IGF-1 (circa 1 procent van totaal circulerend IGF-1) is de fractie die direct beschikbaar is voor receptorbinding. IGF-1 LR3 omzeilt IGFBP-sequestratie dankzij zijn drastisch verminderde IGFBP-affiniteit, waardoor de vrije fractie stijgt van circa 1 procent naar een aanzienlijk hoger aandeel en de effectieve, receptortoegankelijke duur toeneemt van minuten (natief vrij IGF-1) tot circa 12 tot 15 uur.
| Verbinding | Rol in de IGF-1-route | Profiel |
|---|---|---|
| IGF-1 (natief en LR3) | Directe IGF-1R-agonist; activeert zowel PI3K-Akt-mTOR als MAPK-ERK; LR3-vorm omzeilt IGFBP-sequestratie voor verlengde receptorbeschikbaarheid | Bekijk profiel |
| BPC-157 | Indirecte groeifactormodulator: upreguleert VEGF-, FGF- en PDGF-expressie op beschadigingsplaatsen; werkt niet direct op IGF-1R | Bekijk profiel |
GHRPs en GHRH-analogen stimuleren IGF-1 indirect door GH-afscheiding aan te drijven, wat vervolgens hepatische IGF-1-productie via de GH-IGF-1-as opreguleert. De IGF-1-routepagina behandelt de stroomafwaartse receptorsignalering; de groeihormoonafscheidingspagina behandelt de stroomopwaartse GH-as.
IGF-1 werd in de late jaren zeventig gekarakteriseerd na de ontdekking dat de lever een sulfaatiefactor produceerde als reactie op GH. Aanvankelijk somatostatine C genaamd, werd het omgedoopt tot IGF-1 nadat zijn structurele homologie met pro-insuline werd herkend. Recombinant humaan IGF-1 (mecasermine, Increlex) heeft FDA-goedkeuring voor groeiachterstand bij kinderen met ernstige primaire IGF-1-deficiëntie (Laron-syndroom), een aandoening waarbij de GH-IGF-1-as intact is op het niveau van GH-afscheiding maar disfunctioneel op het niveau van de hepatische GHR of IGF-1-synthese. Buiten deze indicatie heeft exogeen IGF-1 geen regulatoire goedkeuring.
De relatie tussen verhoogd circulerend IGF-1 en kankerrisico is een van de meest uitgebreid bestudeerde epidemiologische associaties in de oncologie. Cohortstudies hebben consequent hogere serumspiegels van IGF-1 geassocieerd met een bescheiden verhoogd risico op colorectale, prostate en premenopauzale borstkanker. Het voorgestelde mechanisme omvat MAPK-ERK-gedreven celproliferatie en PI3K-Akt-gedreven onderdrukking van apoptose. De richting van de associatie is onderwerp van discussie; verstoring door lichaamssamenstelling, voeding en lichamelijke activiteit is aanzienlijk. IGF-1 is verboden in competitiesport door WADA onder de categorie peptidehormonen en groeifactoren; gebruik is ook waarschijnlijk verboden in elk rechtsgebied dat ongoedgekeurde biologische stoffen voor menselijk gebruik beperkt.
Groeihormoonafscheiding
De stroomopwaartse as: hoe GHRPs, GHRH-analogen en hypofysaire regulatie GH en daarmee IGF-1-niveaus aandrijven.
Ghrelinereceptor (GHS-R1a)
GHS-R1a-signalering, hoe GHRPs hypofysaire GH-afscheiding stimuleren en de stroomafwaartse IGF-1-respons.
Groeifactorpeptiden, Klasseoverzicht
IGF-1 en BPC-157: directe en indirecte groeifactorroutemodulatie.